替吉奥联合经肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌疗效及安全性的Meta分析

隋　晶，满沐苒，周旭林，巩　平，刘清华

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma, PHC）是指发生于肝细胞或肝内胆管细胞的恶性上皮细胞肿瘤，是世界上最常见的恶性肿瘤之一，居恶性肿瘤发病率的第6位[1-2]，目前在我国发病率居第4位、死亡率居第3位[3]，严重威胁人们的生命健康。手术治疗是早期PHC患者的首选治疗手段，但因其早期临床症状不明显、缺乏理想的早期筛查及诊断的分子标志物，大多数患者初诊时已属于疾病晚期而无法行手术治疗[4-5]。经肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）是目前公认的PHC患者非外科手术治疗的首选治疗方法[6]。该方法具有微创、靶向性高的优势，对肿瘤进展有明显抑制作用，短期疗效确切。然而TACE治疗后因肿瘤细胞不完全坏死，从而促进侧支循环建立，导致肿瘤容易发生复发和转移。其主要机制为TACE后缺血可刺激血管内皮生长因子、血清胰岛素样生长因子-2等促血管因子水平的升高致使肿瘤血管生长[8]。故目前多与其他手段联合治疗PHC[7]。替吉奥，又名替加氟/吉美嘧啶/奥替拉西钾，近年来应用于PHC的治疗，且显示出了一定的疗效。该药具有抑制肿瘤新生血管形成的作用，因此理论上替吉奥联合TACE可在治疗PHC上起到相互补充的作用，更加有效地抑制肿瘤进展。有研究表明替吉奥联合TACE具有良好的临床疗效和安全性，然而其疗效是否较单独TACE治疗更具优势，不良反应可否耐受仍存在争议。目前国内外均未见此方面的临床文献Meta分析，故本研究收集近年文献，对替吉奥联合TACE治疗PHC的研究进行Meta分析，为临床治疗决策提供参考。

1　资料与方法

1.1 文献检索 通过计算机对公开发表在PubMed、Embase、Cochrane和中国期刊全文数据库等多个数据库中有关替吉奥联合TACE与单独TACE治疗PHC的疗效相比较的研究文献进行检索，时间从建库至2018年2月。中文检索词为“经动脉化疗栓塞术”、“替吉奥”、“原发性肝癌”，英文检索词为“transcatheter arterial chemoembolization（TACE）”、“S-1”、“primary hepatic carcinoma”。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：①观察对象为经病理确诊或在肝硬化基础上有2种影像学方法检测到血供丰富的结节病灶，同时血清学指标达到临床诊断标准的PHC患者，均为无法手术切除的18岁以上的PHC患者，其性别、年龄、肝功能和分期可不同，但各组患者基线要求一致；②研究类型为随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）（随机分组，设立同期对照）或非随机对照试验[如非随机对照、前瞻性、临床同期对照研究和回顾性队列研究（cohort study,CS）]；③纳入文献应涉及替吉奥联合TACE与TACE单独治疗效果的对比，试验组为替吉奥联合TACE治疗方案，对照组为单独TACE治疗方案。排除标准：①文献中研究对象为转移性肝癌；②除替吉奥联合TACE及单独TACE治疗方法外，存在其他治疗方法，如放疗、手术、肝移植等；③会议文章、个案报道、摘要、Meta分析、综述等。对于来自同一研究的不同结果在不同时间或期刊上发表的多篇文献，整合在一起分析。

1.3 数据提取与质量评价 相关文献的检索、资料的获取及校对由2名评价员独立完成。如意见不一致，则与第三方掌握Meta分析的研究者协商解决。严格按照规定的纳入及排除标准筛选文献，资料提取内容包括研究的发表信息、研究对象的一般信息、干预措施、有效率、总体生存率及不良反应等。

依照Review Manager 5.3中的Risk of bias table对所纳入随机对照研究的质量进行评价，Newcastle-Ottawa Scale（NOS）质量标准对队列研究进行评价。NOS评价标准如下，①研究人群选择：暴露组代表性如何（1分），非暴露组的选择方法（1分），暴露因素的确定方法（1分），确定研究起始时尚无需观察的结局指标（1分）。②组间可比性：设计和统计分析时考虑暴露组和未暴露组的可比性（2分）。③结果测量：研究对于结果的评价是否充分（1分），结果发生后随访是否足够长（1分），暴露组和非暴露组的随访是否充分（1分）。

1.4 统计学处理 选择Review Manager 5.3软件进行统计学处理。Meta分析前，先对各试验结果进行异质性检验，如结果 I2＜50%，P＞ 0.05，则说明各实验同质性较好，采用固定效应模型（fixed effects model, FEM）进行Meta分析；如I2＞50%，P＜0.05，则提示纳入研究的各实验同质性较差，则采用随机效应模型（random effects model, REM）进行Meta分析。最终统计指标并绘制森林图，对图中优势比（odds ratio,OR）及其95%CI进行统计描述及探讨。利用Stata 软件中Begg 法和Egger法定量分析发表偏倚，P＜0.05（α= 0.05）提示存在发表偏倚。

2　结　果

2.1 纳入文献基本情况 最终纳入9篇比较替吉奥联合TACE与单独TACE治疗PHC临床疗效及安全性的文献。包括8篇RCT及1篇CS，其中中文文献8篇，英文文献1篇[9-17]。本研究涵盖了569例PHC患者（接受替吉奥联合TACE治疗的患者288例，接受单独TACE治疗的患者281例）。文献纳入检索流程见图1。纳入文献的基本信息见表1。队列研究的质量评分为8分。

图1 纳入文献检索流程图Figure 1 Flow chart of literature retrieval

各文献中TACE治疗均采用Seldinger法经股动脉穿刺插管至肝固有动脉，化疗药物包括奥沙利铂、5-Fu、表阿霉素、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星等，多予以联合用药，栓塞剂为碘化油乳剂及明胶海绵。替吉奥均为口服，40 mg/m2，2次/d，餐后服用，一般连续服用14 d停药，也有部分患者持续服药至下一个TACE治疗周期。介入治疗间隔多为1.0～1.5个月。联合治疗中既有先行TACE序贯替吉奥口服，也有TACE与替吉奥同时进行的报告。替吉奥和TACE的联合治疗具体执行中依病例不同而各有多次重复。治疗的不良反应项目相对较多，比如骨髓抑制、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、发热、乏力及肝功能异常等。纳入文献中无涉及治疗费用的文献。

表1 纳入研究文献的基本信息Table 1 Basic information of included studies

2.2 客观有效率与疾病控制率 有6篇文献报道了替吉奥联合TACE与单独TACE相比较治疗PHC患者的客观有效率（objective response rate, ORR）与疾病控制率（disease control rate, DCR）的数据。根据异质性检验结果（I2ORR=0，χ2ORR=1.100，PORR=0.950；I2DCR=0，χ2DCR=1.820，PDCR=0.870），采用FEM对ORR及DCR的数据进行分析。Meta分析结果显示，替吉奥联合TACE治疗PHC的ORR与DCR明显优于单独应用TACE单独治疗（ORORR=3.36，95%CI：2.16～ 5.21，P＜ 0.00001；ORDCR=5.09，95%CI：2.86～9.06，P＜ 0.00001）。森林图见图2。

图2 替吉奥联合TACE与单独TACE比较的ORR及DCR的Meta分析森林图A.ORR；B.DCRFigure 2 Meta analysis forest plot of ORR and DCR with S-1 plus TACE or TACE alone

2.3 总体生存率 分别有5、5和2篇文献报道了替吉奥联合TACE与单独TACE相比较治疗PHC患者的1年、2年及3年总体生存率数据。根据异质性检验结果（I21-year=0，χ2=0.280，P1-year=0.990；χ2=1.390，P2-year=0.850；I23-year=0，χ2=0.040，P3-year=0.840），采用FEM分别对患者1年、2年及3年总体生存率数据进行Meta分析。结果显示，在PHC患者的总体生存率方面，替吉奥联合TACE治疗明显优于单独应用TACE治疗（OR1-year=3.52，95%CI：2.24～5.53，P ＜ 0.00001；OR2-year= 3.29，95%CI：2.11～5.13，P＜0.00001；OR3-year=3.69，95%CI：1.74～7.83，P＜0.001）。森林图见图3。具体预后生存情况见表2。

图3 替吉奥联合TACE治疗与单独TACE治疗的PHC患者相比较的1年、2年及3年总体生存率的Meta分析森林图A.1年总体生存率；B.2年总体生存率；C.3年总体生存率Figure 3 Meta analysis forest plot of one-year, two-year and three-year overall survival rates of S-1 plus TACE or TACE alone

2.4 不良反应 8篇文献均报道了2种方法治疗PHC患者的不良反应，主要为骨髓抑制、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、发热、乏力及肝功能异常等。均采用FEM进行分析。其中除恶心、呕吐外，其余不良反应的差异均无统计学意义（P＞0.05）。这说明替吉奥联合TACE治疗PHC时，在一定程度上增加了患者不良反应的发生率。然而在所纳入的文献当中，均无严重的不良反应的报道，给予对症治疗后症状控制良好，由此提示替吉奥联合TACE治疗PHC时，患者对其不良反应可以耐受。具体见表3、4。

2.5 发表偏倚分析 使用Begg法和Egger法定量对其进行分析。其中，对于ORR，Begg法的P=1.000，Egger法的P=0.974，均提示不存在发表偏倚。对于DCR，Begg法的P=0.707，Egger法的P=0.541，均提示不存在发表偏倚。

3　讨　论

TACE是目前公认的PHC患者非手术治疗的首选治疗手段，疗效确切。其术后肿瘤血管再生引起的复发、转移，是影响该治疗手段效果欠佳的主要原因。如何提高TACE疗效是目前PHC患者治疗研究的热点。TACE联合全身药物治疗是PHC治疗的探索方向之一。例如，索拉非尼联合TACE治疗，取得了较为满意的疗效[18-20]。替吉奥作为一种新兴的口服抗癌制剂在PHC的治疗中也取得了一定疗效。替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物，包括活性成分替加氟、生物调节剂吉美嘧啶及奥替拉西，3者按1.0∶0.4∶1.0摩尔比制成。在此复方制剂中，替加氟具有抗癌性，吉美嘧啶可增加疗效，奥替拉西钾则降低替加氟毒性反应。替加氟是氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝活化逐渐转换为氟尿嘧啶而发挥其抗肿瘤活性，能干扰DNA与RNA合成，属于周期特异性药物。替加氟的药物毒性只有氟尿嘧啶的1/4～1/7，化疗指数却为氟尿嘧啶的2倍[23]。所以，替吉奥与5-Fu相比具有抗癌活性高、毒性低、给药方便等优势，这为替吉奥应用于PHC的治疗提供了新的选择。有关于PHC的动物实验表明，替吉奥可以下调肝癌血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子的表达，破坏已形成的肿瘤血管，抑制新生肿瘤血管的形成[21]。另外有学者进行了I/II期临床研究，结果表明中、晚期PHC患者治疗中替吉奥单药治疗疗效确切，不良反应可耐受[22]。替吉奥的上述特点，使其可以弥补TACE的缺点，2者联合治疗有望减少PHC患者复发转移及延长生存期，从理论上为2者联合治疗PHC奠定了基础。已有部分研究认为替吉奥联合TACE治疗PHC有效且安全，但仍有部分临床研究结果表明单独使用TACE与联合替吉奥治疗PHC疗效无差异性，本研究对相关临床研究进行Meta分析，以期对替吉奥联合TACE治疗PHC疗效得出较为客观的评价。

表2 纳入研究PHC患者的预后生存情况Table 2 Prognosis of PHC patients in included studies

表3 纳入研究PHC患者的不良反应情况（例）Table 3 Adverse reactions of PHC patients in included studies(cases)

表4 Meta分析结果汇总Table 4 Results of Meta analysis

对于PHC患者，替吉奥联合TACE治疗与单独TACE治疗相比，可以提高患者的ORR、DCR、1年、2年及3年的总体生存率，差异均有统计学意义（P＜0.05）。ORR及DCR是评价肿瘤治疗短期疗效的常用指标，替吉奥联合TACE治疗PHC的ORR、DCR较单独TACE治疗分别提高了17.01%和14.90%。其中，张呈等[10]的研究中ORR提高了30.00%，DCR提高了43.33%。但是，蒋长晨等[17]的研究结果表明，联合治疗组的ORR及DCR与单独治疗组无统计学差异（P＞0.05），但均有提高ORR及DCR的趋势。具体原因系该研究为CS，故而推断与无法控制入组患者具体治疗过程、依从性较差和纳入病例数不足等偏倚因素有关。总体生存率反映了疾病对生命的危害程度，主要用于评价某些病程较长疾病的远期疗效，在肿瘤治疗疗效评价中的应用尤为广泛。本研究对纳入文献的1年、2年及3年的总体生存率分别进行了合并分析。结果表明，联合治疗组较单独治疗组1年、2年及3年的总体生存率分别增加了26.67%、25.64%和23.52%。其中，1年总体生存率提高幅度最大，这与ORR及DCR的改善相符合。其中，在覃文办等[14]的研究中上述3项指标增加分别达32.00%、36.00%和28.00%。所纳入文献当中，报道中位生存期（median survival time, MST）的文献有1篇，无法进行Meta分析。其结果提示替吉奥联合TACE治疗可以延长PHC患者的MST，联合治疗与单独TACE治疗PHC的MST差异有统计学意义（P＜0.05）。报道中位无进展生存期（median progression free survival, MPFS）的文献有2篇，无法进行Meta分析。其研究结果表明替吉奥联合TACE治疗可以延长PHC患者的MST，联合治疗与单独TACE治疗PHC的MPFS差异有统计学意义（P＜0.05）。报道中位肿瘤进展时间（time to progression, TTP）的文献有2篇，无法进行Meta分析。其研究结果表明替吉奥联合TACE治疗可以延长PHC的TTP，联合治疗与单独TACE治疗PHC的TTP差异有统计学意义（P＜0.05）。

联合治疗的主要不良反应为骨髓抑制、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、发热、乏力及肝功能异常等。与单独治疗所报道的上述不良反应相比，除恶心、呕吐外，其余不良反应的差异均无统计学意义（P＞0.05）。这与替吉奥与TACE的不良反应叠加从而导致相关不良反应发生率有所增加有关。所纳入文献中均没有报道出现严重不良反应的患者，与替吉奥本身总体不良反应较轻有关，给予对症治疗后患者症状均得以缓解。提示联合治疗的不良反应是可控的，相对安全的。替吉奥联合TACE治疗PHC优于单独TACE治疗，可以提高临床疗效、改善患者的总体生存率且不良反应可耐受。

本研究尚有若干不足之处。替吉奥为近几年新兴的抗癌药物，目前主要用于胃癌治疗。替吉奥联合TACE治疗PHC的临床研究数量非常有限，并缺乏循证级别较高的多中心、随机、双盲、阳性药平行对照的临床试验研究。纳入研究的文献部分质量偏低，仅有部分研究详细介绍了随机方法及失访原因。所纳入的研究中不同研究使用的不同TACE选择方案不完全相同可能也影响了本研究评价的结果可信度。因此，今后须要开展和总结多中心、随机、双盲、阳性药平行对照的临床试验及长期随访，才能得到更准确的结论，从而为替吉奥联合TACE治疗PHC的疗效观察和循证医学证据的积累提供实践经验。