西格列汀治疗非酒精性脂肪性肝病疗效的Meta分析

佘莉莉，吴红艳

(长江大学第一临床医学院 荆州市第一人民医院内分泌科，湖北 荆州 434000)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)已成为全球最常见肝病。世界范围内普通人群NAFLD发病率为28.01/1000人年～52.34/1000人年[1,2]。已证实NAFLD相关危险因素包括肥胖、2型糖尿病、高血压病、血脂异常等[3]。NAFLD的发病机制与胰岛素抵抗、代谢综合征、糖尿病、氧化应激和脂毒性等多方面因素有关[4]。约50%～70%的2型糖尿病患者合并肝脂肪变性[5]，对于合并2型糖尿病和/或胰岛素抵抗患者发生NAFLD的风险更高[6]。西格列汀是一种口服的降糖药，可以抑制二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase-IV,DPP-IV)，降解胃肠道系统分泌的胰高血糖素-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依赖的胰岛素多肽(Glucose-dependent insulin-releasing polypeptide,GIP)，增加胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的分泌，从而改善血糖水平。而DPP-IV活性与肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)分级及肝损伤标志物，如谷氨酰基转移酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)和丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)水平有关[7,8]。本研究通过检索西格列汀治疗NAFLD的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)，采用Meta分析的方法进一步分析其疗效。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准

纳入及排除标准：①研究类型：纳入研究均为2018年2月以前正式发表的西格列汀与空白对照及安慰剂相比治疗NAFLD的RCT；可获得完整全文；语种限制为中文和英文。②研究对象：年龄>18岁，符合NAFLD诊断标准(2010年中华医学会肝脏病学分会《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》)，符合西格列汀用药指针。③干预措施：试验组为单独使用西格列汀组；对照组为使用空白对照或安慰剂组；或在使用二甲双胍的基础上使用西格列汀和空白或安慰剂对照。④排除标准：治疗观察时间<12w、乙醇及其他病因引起的脂肪肝、综述等。

1.2 评价指标

血糖相关指标：空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白，胰岛功能相关指标：胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)，体重指数(body mass index,BMI)及肝功能相关指标：ALT、天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase,AST)、GGT、肝脏超声。

1.3 文献检索

以英文检索词“sitagliption、NAFLD”检索Pumbed、Cochrance Library数据库，以中文检索词“西格列汀、非酒精性脂肪性肝病”检索中国知网、万方、维普等数据库，检索时间截至2018年2月。先排除重复发表的文献，再通过阅读题目及摘要排除明显不符合纳入标准的文献，最后阅读全文筛选符合条件的文献。

1.4 文献资料提取

由2位研究人员独立进行文献数据提取，提取内容包括：题目、作者、发表年份、干预措施、样本量、患者年龄、治疗时间、主要结局指标、意向性分析等。

1.5 文献质量评价

采用Jadad评分标准，包括4项：随机方法、分配隐藏、盲法、撤出与退出。RCT评分为1～7分，1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。

1.6 数据分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。所有计量资料采用加权均数差(weighted mean difference,WMD)或均数差(mean difference,MD)进行统计分析，计数资料采用优势比(Odds ratio,OR)或相对危险度(relative risk,RR)进行统计分析，各个效应量均采用95%CI表示。若P>0.1,I2<50%时，则异质性不明显，采用固定效应模型。若P<0.1,I2>50%时，则异质性较大，采用随机效应模型，并分析异质性可能的来源。

2 结果

图1 纳入研究的筛选流程图

2.1 纳入研究的基本特征及流程

排除不符合标准的文献后，最终纳入6篇[9～14]文献，共包括489例NAFLD患者，其中西格列汀组244例，空白及安慰剂对照组245例。6个RCT均在2015～2017年进行，随访时间≥12w。所有试验均对两组的基线资料进行了描述，治疗前两组之间的一般情况差异均无统计学意义(P>0.05)。具体筛选流程见图1。纳入研究的基本情况见表1。

表1 纳入研究的基本情况

2.2 纳入研究的方法学质量评价

本研究纳入的6篇RCT文献，其中3篇研究描述了随机分配方法，为随机数字表及计算机分配。1篇研究采用了盲法，所有纳入研究均描述了退出与失访的数目和理由。1篇文献Jadad评分7分，3篇文献Jadad评分2分，2篇文献Jadad评分3分。具体见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价表

3 Meta分析结果

3.1 体重指数：BMI

纳入的5篇研究[9～10,12～14]比较了BMI，各研究间异质性检测为(I2=86%，P<0.00001)，表明纳入分析的各研究间有明显统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：与空白或安慰剂对照组相比，西格列汀组在BMI改善方面差异无统计学意义[MD=-0.48,95%CI(-1.58,0.62),P=0.40],见图2。

图2 西格列汀与空白或安慰剂对照对NAFLD患者BMI的比较

3.2 血糖相关指标：空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白

纳入的5篇研究[9～13]比较了空腹血糖，各研究间异质性检测为(I2=86%，P<0.00001)，表明纳入分析的各研究间有明显统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：与空白或安慰剂对照组相比，西格列汀组在空腹血糖改善方面差异无统计学意义[MD=-0.32,95%CI(-0.78,0.14),P=0.17],见图3。

图3 西格列汀与空白或安慰剂对照对NAFLD患者空腹血糖的比较

纳入的5篇研究[9～13]比较了餐后2h血糖，各研究间异质性检测为(I2=65%，P=0.01)，表明纳入分析的各研究间有明显统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：与空白或安慰剂对照组相比，西格列汀组在餐后2h血糖改善方面差异有统计学意义[MD=-0.93,95%CI(-1.47,-0.38),P=0.0009],见图4。

图4 西格列汀与空白或安慰剂对照对NAFLD患者餐后2h血糖的比较

纳入的6篇研究[9～14]比较了糖化血红蛋白，各研究间异质性检测为(I2=75%，P=0.0004)，表明纳入分析的各研究间有明显统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：与空白或安慰剂对照组相比，西格列汀组在糖化血红蛋白改善方面差异有统计学意义[MD=-0.27,95%CI(-0.52,-0.02),P=0.04],见图5。

3.3 胰岛功能相关指标：HOMA-IR、FINS

纳入的4篇研究[9～10,13～14]比较了HOMA-IR，各研究间异质性检测为(I2=47%，P=0.11)，表明纳入分析的各研究间有明显统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：与空白或安慰剂对照组相比，西格列汀组在HOMA-IR改善方面差异有统计学意义[MD=-0.55,95%CI(-0.80,-0.30),P<0.0001],见图6。

图5 西格列汀与空白或安慰剂对照对NAFLD患者糖化血红蛋白的比较

图6 西格列汀与空白或安慰剂对照对NAFLD患者HOMA-IR的比较

纳入的2篇研究[9,11]比较了FINS，各研究间异质性检测为(I2=96%，P<0.00001)，表明纳入分析的各研究间有明显统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：与空白或安慰剂对照组相比，西格列汀组在FINS改善方面差异无统计学意义[MD=-0.99,95%CI(-2.84,0.86),P=0.29],见图7。

图7 西格列汀与空白或安慰剂对照对NAFLD患者FINS的比较

3.4 肝功能相关指标：ALT、AST、GGT、肝脏超声

纳入的5篇研究[9～10,12～14]比较了ALT，各研究间异质性检测为(I2=92%，P<0.00001)，表明纳入分析的各研究间有明显统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：与空白或安慰剂对照组相比，西格列汀组在ALT改善方面差异有统计学意义[MD=-16.93,95%CI(-25.83,-8.03),P=0.0002],见图8。

纳入的5篇研究[9～10,12～14]比较了AST，各研究间异质性检测为(I2=92%，P<0.00001)，表明纳入分析的各研究间有明显统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：与空白或安慰剂对照组相比，西格列汀组在AST改善方面差异有统计学意义[MD=-18.33,95%CI(-27.12,-9.54),P<0.0001],见图9。

图8 西格列汀与空白或安慰剂对照对NAFLD患者ALT的比较

图9 西格列汀与空白或安慰剂对照对NAFLD患者AST的比较

纳入的5篇研究[9～10,12～14]比较了GGT，各研究间异质性检测为(I2=87%，P<0.00001)，表明纳入分析的各研究间有明显统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：与空白或安慰剂对照组相比，西格列汀组在GGT改善方面差异有统计学意义[MD=-21.95,95%CI(-29.71,-14.19),P<0.00001],见图10。

图10 西格列汀与空白或安慰剂对照对NAFLD患者GGT的比较

纳入的4篇研究[9～10,12～13]比较了肝脏超声，各研究间异质性检测为(I2=0%，P=0.99)，表明纳入分析的各研究间无明显统计学异质性，故采用M-H固定效应模型进行Meta分析。结果显示：与空白或安慰剂对照组相比，西格列汀组在肝脏超声改善方面差异有统计学意义[OR=11.48,95%CI(6.47,20.37),P<0.00001],见图11。

图11 西格列汀与空白或安慰剂对照对NAFLD患者肝脏超声的比较

4 讨论

目前治疗NAFLD以饮食、运动控制等生活方式干预为主，药物治疗主要包括胰岛素增敏剂(二甲双胍、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽-1类似物)及抗氧化剂(维生素E)，此外还有减肥手术等[15]。DPP-IV抑制剂属于新型口服2型糖尿病降糖药物，可双重调节 β 细胞胰岛素分泌障碍以及 α 细胞胰升糖素不适度分泌加多，同时减轻体重、显著改善患者升高的血脂水平与肥胖，从而对 NAFLD有治疗作用。研究表明，NAFLD 患者血中有较高水平的DPP-IV，所以DPP-IV抑制剂可改善患者肝纤维化及肝功能[16]。而高选择性DPP-IV抑制剂西格列汀治疗能改善2型糖尿病合并NAFLD患者血清肝酶(ALT、AST、GGT)水平及肝细胞气球样变[17～18]，且有减轻体重、低血糖发生率低等优点。

Meta分析结果显示：西格列汀治疗12～48w后，可改善NAFLD患者血糖(餐后2h血糖、糖化血红蛋白)、胰岛素抵抗(HOMA-IR)、肝酶(ALT、AST、GGT)及肝脏超声等指标，对BMI、空腹血糖、FINS等指标无改善。

本研究的局限：①本研究纳入的文献仅一篇对NAFLD的主要结局指标肝纤维化的程度及活动性评分进行了评估，结果显示西格列汀治疗24w未改善NAFLD患者肝纤维化程度及活动性评分[14]。②张力心等[9]的研究纳入人群分为空腹血糖受损组和糖耐量异常组，并将各组随机分为对照组和治疗组两个亚组，故本研究将两组分开讨论。③因纳入文献较少，有存在发表偏倚的可能，没有漏斗图评价本文献的偏倚程度，降低了本研究的可信度。④因当前相关研究限制，纳入文献未对NAFLD的主要结局指标行系统评价，相关研究公开发表的国外文献较少，纳入的国内研究文献Jadad评分较低，可能导致文献纳入不全。