高强度聚焦超声对晚期胰腺癌疗效及肿瘤标志物的影响

张旺利，　刘永永，　王兴军，　任康乐

胰腺癌是起源于腺管上皮的导管腺癌，恶性程度极高，具有病程短、病情发展快且恶化速度较快等特点[1-2]。流行病学研究表明，50岁以下男性发病率高于女性，但绝经后女性发病率与男性相近[3]。老年人胰腺癌高发，60～80岁患者占发病总数的80%[4]。吸烟、饮食习惯、慢性胰腺炎、糖尿病及消化道手术等都是胰腺癌发病的独立危险因素[5-6]。目前主要治疗手段有：根治性手术治疗，放化疗，放射性粒子植入，高强度聚焦超声消融(high intensity focused ultrasound，HIFU)等[7-8]。大多数晚期胰腺癌患者并不具备手术指征，只能依靠放化疗，临床效果不佳且预后较差。本研究以110例晚期胰腺癌患者为研究对象，探讨高强度聚焦超声对晚期胰腺癌疗效及肿瘤标志物的影响，旨在为胰腺癌临床治疗提供参考。

表1　对照组与研究组患者基线资料比较

1　对象与方法

1.1研究对象

选取2013年1月至2016年7月在甘肃平凉静宁县人民医院接受治疗的110例晚期胰腺癌患者为研究对象。患者年龄41～73岁，其中男67例，女43例；肿瘤TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；21例发生肝转移；胰头癌67例，胰体尾癌43例。根据治疗方法不同分为对照组和研究组，每组55例。比较两组患者基线资料，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。纳入标准：①经CT、超声、MRI等影像学及病理检查确诊为胰腺癌；② 影像学检查显示有1个以上肿瘤病灶，直径≥2 cm，可建立高强度聚焦超声通道；③ 不符合或不愿意接受根治性手术；④ 生存评估预生存期≥6个月且KPS评分≥70；⑤ 能够耐受常规化疗者。排除标准：① 病灶直径≥10 cm；② 合并其他脏器原发性恶性肿瘤；③ 有心、肾、肺等严重疾病；④ 有精神障碍或异常。本研究通过本院医学伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2治疗方法

1.2.1对照组给予吉西他滨+替吉奥胶囊，第1天和第8天，静脉注射1.0 g/m2吉西他滨，第1～14天，口服替吉奥胶囊，30～40 mg/次，2次/d，21 d为1个周期，持续治疗4个周期。

1.2.2研究组患者取仰卧位，采用HIFU治疗型高强度聚焦超声治疗仪[北京海龙马科技有限公司生产，京药监械(准)字2011第2230927号]，根据机载B超观察肿瘤位置及大小，确定治疗范围，参数设置为：输入功率400 W，发射时间150～160 ms；间歇时间150～160 ms；发射次数50次，点距3～4 mm，行距3～4 mm，层距5～8 mm；每次治疗时间为30～60 min，1次/d，根据肿瘤大小可分期多次治疗。每个疗程8～12次。

两组患者根据治疗过程中出现的不良反应给予对症治疗，并根据需要给予止痛治疗。

1.3临床疗效判定标准

参照实体瘤评价标准评估两组治疗效果。分为：完全缓解(complete remission，CR)；部分缓解(partial remission，PR)；病情稳定(stable disease，SD)；病情进展(progression disease，PD)，客观病情缓解率(objective remission rate，ORR)=CR+PR；病情控制率(disease control rate，DCR)=CR+PR+SD。

1.4观察指标

统计两组患者治疗后不良反应发生情况。采用全自动化学发光分析仪及配套试剂盒[深圳市锦瑞电子有限公司生产，粤食药监械(准)字2008第2400158号]检测治疗前后血清甲胎蛋白(alphafetoprotein，AFP)、糖链抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)含量。治疗后随访18个月，统计两组患者生存情况，采用Kaplan-Meier生存曲线分析。

1.5统计学方法

2　结果

2.1临床疗效比较

对照组和研究组患者ORR分别为16.36%和30.91%，DCR分别为72.72%和85.45%，研究组ORR及DCR均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2　对照组与研究组临床疗效对比[例(%)]

表3　治疗前后对照组与研究组血清肿瘤标志物水平变化

注：*与治疗前比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05

表4　对照组与研究组治疗后不良反应发生率比较[例(%)]

2.2治疗后肿瘤标志物水平变化

治疗前对照组与研究组血清AFP、CA19-9及CEA水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组血清AFP、CA19-9及CEA水平均明显下降(P<0.05)；治疗后研究组血清AFP、CA19-9及CEA水平低于对照组(P<0.05)，详见表3。

2.3治疗后不良发应发生率比较

对照组与研究组治疗后均出现消化道反应(恶心、呕吐、厌食)，黄疸，但白细胞或血小板减少等不良反应，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表4。

2.4生存分析

对照组与研究组治疗后最少随访18个月，随访率100%，统计两组生存情况，采用Kaplan-Meier生存曲线分析，研究组生存率高于对照组，详见图1。

图1　对照组与研究组Kaplan-Meier生存曲线图

3　讨论

高强度聚焦超声消融(HIFU)是指通过聚焦形成高能量超声波，产生热效应，可在极短时间内使选定范围内靶目标病变组织瞬间升温至70～100 ℃，使肿瘤组织出现凝固性坏死，达到破坏肿瘤组织的目的[9-10]。HIFU技术是一种靶向性较强的治疗方法，具有无创、临床效果显著、不良反应少等特点，被广泛应用在腹腔、盆腔等多种实体肿瘤的治疗中[11-12]。研究表明，胰腺癌较为隐蔽，早期易与慢性胃炎、胆囊炎、急慢性胰腺炎混淆，检出率较低，多数患者在确诊时已到晚期。临床上治疗胰腺癌最有效方法为根治性切除术，但大多数患者不具备手术指征。相关研究表明，胰腺癌患者术后5年生存率不足30%，预后较差[13-14]。

本研究中，110例晚期胰腺癌患者分别接受常规化疗及对症支持治疗，或常规化疗联合HIFU，结果显示：对照组和研究组ORR分别为16.36%和30.91%，DCR分别为72.72%和85.45%，研究组ORR及DCR均高于对照组(P<0.05)，随访资料表明，研究组生存率也明显高于对照组。表明HIFU可有效缓解患者临床病症，延长患者生存时间。陈坚等[15]在研究高强度聚焦超声与替吉奥联合治疗晚期胰腺癌的临床疗效中发现，HIFU联合替吉奥可提高临床疗效，改善患者临床症状，本研究结果与之相似。

肿瘤标志物对肿瘤早期诊断具有重要价值，研究表明，患者血清AFP、CA19-9及CEA水平与胰腺癌患者预后密切相关[16]。李争等[17]发现血清AFP、CEA在消化系统恶性肿瘤如肝癌、胃癌、胰腺癌的诊治中具有重要意义。本研究中，两组治疗后血清AFP、CA19-9及CEA水平均明显下降(P<0.05)；研究组治疗后血清AFP、CA19-9及CEA水平低于对照组(P<0.05)；经分析发现，两组治疗后PR患者血清AFP、CA19-9及CEA水平明显下降，SD患者血清AFP、CA19-9及CEA水平下降，但治疗前后差异无统计学意义。PD患者的血清AFP、CA19-9及CEA水平无明显变化或呈上升趋势，这与张喆等[18]在无法手术的中晚期胰腺癌HIFU治疗后生存分析研究中的研究结果相似。

本研究两组治疗后均出现恶心、呕吐等消化道反应，以及黄疸、血白细胞或血小板减少等不良反应，但两组相比差异无统计学意义(P>0.05)，表明在对照组常规化疗基础上给予HIFU并不增加患者不良反应。

综上所述，高强度聚焦超声可有效缓解晚期胰腺癌患者临床症状，降低血清肿瘤标志物水平，不增加患者不良反应。