加速康复外科理念下结直肠癌患者术后早期行XELOX方案辅助化疗的安全性评价

茅晔，　莫晓东，　徐健，　姚豪杰，　董旭，　贺祥昆，　吴国忠

近年来我国结直肠癌发病率呈逐年上升趋势[1]。目前，手术联合辅助化疗是治疗结直肠癌最有效的手段。有研究表明，延迟术后辅助化疗会导致患者生存期缩短[2]。理论上术后化疗应尽早开始[3]，根据gompertzian模型曲线[4]，肿瘤切除术后，残留肿瘤细胞进入快速增殖期，在2周内增殖速度呈指数型，此时对化疗最为敏感。而2周后部分细胞再次进入G0期，对化疗敏感性明显降低。但因为患者术后早期体力状况、饮食等尚未完全恢复，对早期施行化疗顾虑较多，通常做法是术后3～4周开始辅助化疗。目前研究证明，加速康复外科能够加快术后康复、缩短术后住院时间[5-6]，为结直肠癌患者术后2周内开展早期辅助化疗提供可能。本研究是在加速康复外科理念下实施早期术后辅助化疗，并对其安全性和可行性进行探讨与分析。

表1　实验组和对照组患者基线指标比较

1　资料与方法

1.1临床资料

选取2016年1月至2017年12月解放军第一〇一医院胃肠外科高危(分化差、脉管浸润、神经周围浸润、T4、梗阻、穿孔、切缘阳性或不确定以及送检淋巴结<12个)Ⅱ期及Ⅲ期结直肠癌手术患者60例为研究对象，分成两组，其中25例为实验组，其余35例作为对照组。纳入标准：①年龄30～75岁。②术后病理诊断为高危Ⅱ期及Ⅲ期。③行腹腔镜下结直肠癌根治术。排除标准：①术前并发严重心功能不全、肺部疾病。②超过标准值2倍的严重肝肾功能不全者(丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶>100 μmol/L；血肌酐(Taffe法)：男>230 μmol/L、女>194 μmol/L；血清尿素>14.2 μmol/L。符合1项予以剔除。③空腹血糖高于标准值2倍糖尿病者。④既往恶性肿瘤病史。本研究方案通过本院医学伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

两组患者在围手术期均按结直肠手术应用加速康复外科中国专家共识(2015版)要求处理。试验组于术后2周内开始早期辅助化疗；对照组于术后4周开始辅助化疗。两组患者基本情况如年龄、性别及体质指数比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，详见表1。同时采用Fisher精确概率法对病理分期进行分析，发现P≈1，不能认为试验组与对照组病理分期不同。

1.2研究方案

完善术前相关检查，排除手术禁忌证后完成腹腔镜下结直肠癌根治手术，两组患者手术由同一组医务人员完成。

1.2.1围手术期处理措施实验组及对照组均按照结直肠手术应用加速康复外科中国专家共识(2015版)行相关处理，具体包括：术前不做常规肠道准备；术前10 h饮800 ml、术前2 h饮400 ml清亮碳水化合物饮品；不常规放置鼻胃管；术中予保温毯保暖，使用温水冲洗腹腔；术中控制输液量；术中可不放置腹腔引流管，如放置引流管需于术后48～72 h内拔除；术后给予以非甾体类抗炎镇痛药为主的多模式镇痛治疗；术后4 h饮水、12 h进食流质；早期下床活动；争取术后4～7 d出院等。

1.2.2术后辅助化疗措施① 实验组：首次辅助化疗不超过术后2周，方案为XELOX 3周化疗方案，第1天静脉滴注奥沙利铂130 mg/m2，第1～14天口服卡培他滨(商品名希罗达)1 000 mg/m2，每天2次。并常规辅以止吐、抑酸、保肝、升白细胞等治疗。② 对照组：术后4周开始首次辅助化疗，化疗方案及辅助治疗措施与实验组相同。

1.2.3安全保障措施① 恶心呕吐：采用5-羟色胺3型(5-HT3)受体拮抗剂、甲氧氯普胺及地塞米松等药处理。② 白细胞减少：选用生血宁(武汉联合药业有限责任公司，国药准字 220030088，规格0.25 g)、地榆升白片(成都地奥集团天府药业股份有限公司，国药准字 Z20026497，规格0.1 g)及粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持，白细胞严重降低患者实行隔离。如体温持续超过38 ℃，外周血中性粒细胞<1.0×109/L，联合应用广谱抗生素。③ 周围神经毒性：避免进冷食、冷饮及勿接触冷水等，同时应用复合维生素B片。中医药(如参麦注射液)等处理。④ 腹泻：进低纤维素、高蛋白食物，补液及调整电解质水平，口服蒙脱石散等止泻药，腹泻1天超过5次或有血性腹泻者停用有关化疗药物。⑤ 血小板减少：皮下注射重组人白细胞介素-11(IL-11)，必要时输注血小板。

表2　术后康复效果比较

表3　术后辅助化疗不良反应对照情况[例(%)]

1.3观察指标

记录并比较两组患者手术后情况及首次化疗后不良反应。其中，实验组2例于术后出院前即开始首次辅助化疗，故将实验组及对照组的术后情况加以对比。术后情况包括：切口感染率、术后住院天数、术后恢复排气及排便时间等。首次化疗后不良反应包括：周围神经毒性、恶心呕吐、腹泻及骨髓抑制等。

1.4统计学方法

2　结果

2.1术后康复效果情况比较

两组患者均未出现吻合口瘘、腹腔感染；术后胃肠道功能恢复排气排便时间、术后恢复半流质时间、停止补液时间及术后住院时间，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。试验组出现切口感染1例，对照组切口感染2例。

2.2术后化疗不良反应情况比较

两组患者全部完成辅助化疗，均未出现化疗药物过敏反应，不良反应主要有恶心呕吐、周围神经毒性症状、腹泻及骨髓抑制等。实验组和对照组术后第1个周期恶心呕吐(均为Ⅰ度)、白细胞减少、周围神经毒性症状、腹泻及血小板减少等情况详见表3。两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。其中，因腹泻和血小板减少样本量少，故采用Fisher精确概率法，差异同样无统计学意义(P>0.05)。

3　讨论

近年来，我国结直肠癌发病率逐年上升，2012年约有33.1万新发病例，占恶性肿瘤发病率的第4位，同年全世界约有136万新发病例，居世界恶性肿瘤发病率的第3位[1]。国外研究显示，手术切除联合术后化疗等辅助治疗，能显著降低结直肠癌患者术后复发率，延长生存时间[7]。

在结直肠癌治疗中，加速康复外科得到越来越多医务工作者及患者的认同。其基本理念是减少手术对机体的应激，尽可能使机体生理功能保持稳定，迅速从被手术扰乱的不平衡中恢复，减少并发症，缩短术后康复时间[8]。研究显示，应用加速康复外科有减少患者创伤应激、促进快速康复、缩短住院时间、减少治疗费用等优点，在结直肠癌患者术后康复中发挥重要作用[9]。应用加速康复外科可缩短术后住院时间、更快恢复肠道功能，实现术后2周内开始早期辅助化疗。

结直肠癌手术并不能完全清除体内癌细胞，癌细胞会通过微转移、术中脱落或游离等进入血循环造成残留，术后辅助化疗可有效杀灭微转移灶，降低复发率[10]。目前主张对有高危因素的Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者进行术后辅助化疗。但术后开始辅助化疗的最佳时间仍未确定。2015版中国结直肠癌治疗指南建议，对结直肠癌患者术后应8周内进行化疗等辅助治疗[11]。也有研究证实，原发灶切除后7 d内，残留癌细胞对化疗最敏感，是进行化疗的理想时间，化疗越早对癌细胞的细胞动力学影响越大[12]。Biagi等[13]对10项共纳入15 410例患者进行研究发现，结直肠癌术后延迟辅助化疗的起始时间与患者预后不良有明显相关性。理论上结直肠癌辅助化疗应于术后尽早进行。应用加速康复外科理念，在缩短肠道功能恢复时间、减少术后住院天数的基础上，能够尽早开始术后辅助化疗对高危Ⅱ期及Ⅲ期的结直肠癌患者意义重大。

目前临床治疗结直肠癌的化疗方案较多且各有特点。其中，奥沙利铂联合氟尿嘧啶(5-FU)类是目前结直肠癌一线化疗方案之一。卡培他滨为肿瘤内激活的5-FU前体药物，其特点为选择特异性靶向化疗，它不仅提高了肿瘤内药物浓度，发挥杀伤肿瘤细胞的作用，还明显降低了正常组织的药物浓度，减少了不良反应[14]。已有Ⅲ期临床试验证实，卡培他滨用于治疗结直肠癌的疗效不低于5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙(5-FU/LV)，耐受性优于5-FU/LV方案[15]。奥沙利铂属于第3代铂类抗肿瘤药物，当奥沙利铂进入体内会产生烷化结合物，具有抑制肿瘤DNA复制、合成的功效。许伦等[16]报道，XELOX方案、奥沙利铂联合替吉奥方案均可有效治疗晚期结直肠癌，但XELOX方案不良反应更轻、安全性更高，故本试验采用XELOX辅助化疗方案。

本研究显示，应用加速康复外科程序使高危Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者术后2周内开始早期辅助化疗安全可行，不会明显增加术后并发症及恶心呕吐、白细胞减少、周围神经毒性等化疗不良反应。我们希望能在安全可行的基础上开展结直肠癌术后早期化疗，进一步研究早期辅助化疗对患者无进展生存期、2年生存率及复发率的影响。本研究尚存在不足，一是研究对象仅60例，样本量相对较少，可能导致研究结果有一定的偏差；二是在加速康复的基础上行早期化疗对远期预后的研究尚不完善，对高危Ⅱ期及Ⅲ期结直肠癌患者长期生存情况是否存在差异尚不明确，有待更长时间的随访研究。