伴中枢尿崩症的朗格罕组织细胞增生症2例

王璇，罗晓红，潘耀柱

（兰州军区兰州总医院 1.内分泌科，2.血液科，甘肃 兰州 730050）

朗格罕组织细胞增生症（langerhans cell histiocytosis, LCH），是儿童和青少年好发的多系统性疾病。LCH少数可累及中枢神经系统，特别是下丘脑-垂体区（hypotha lamus-pituitary region, HPR），引起中枢性尿崩症（central diabetes insipidus, CDI）。自2012年2月该院收治伴中枢性尿崩症2例，报道如下。

1 临床资料

患者，女性，36岁，因多尿、多饮9年余，间断胸闷、气短7年入院。缘于2006年初无诱因多尿、多饮，2006年10月行垂体MRI示：垂体柄后方病灶，诊断为垂体性尿崩症，予氢氯噻嗪等药物控制尿量。2008年10月患者上述症状加重，且出现胸闷、气短，于某医院就诊，胸部CT提示：右侧气胸形成，双肺感染，以间质为著。行垂体MRI：垂体柄后方病灶与2006年10月比较缩小，松果体囊肿；给予长效鞣酸加压素并抗感染治疗，好转出院。2011年1月胸闷、气短症状再次出现，且进行性加重，复查胸部CT提示：双肺异常改变，考虑组织细胞增生症并左侧气胸（较前比较加重）。2012年3月于当地医院行胸片检查提示：右侧气胸、肺野压缩约30%。3月20日在全身麻醉下行左肺上叶楔形切除术，病理片送该院阅片：见大量朗格汉斯细胞伴嗜酸性粒细胞和小淋巴细胞浸润，免疫组织化学染色：增生细胞S-100（++），CD1a（++），CD68（++），HMB45（-），CKP（-），EMA（-），CD45（++），CD21（-），CD23（-），Ki-67 核阳性细胞指数＞20%（见图1）。3月22日以“LCH”收住该院，行骨髓示大致正常。定期予多疗程联合化疗。自2012年7月维持化疗至今。

患儿，女性，4岁，因左下颌包块2年余，多饮、多尿8月余，于2014年10月5日入院。缘于2012年5月初头皮出现糠麸样脱屑，并左下颌包块，无发热等，就诊于该院，行左下颌骨骨质活检提示LCH（见图2）。免疫组织化学染色：CK（-）、LCA（弱阳性）、S100（+）、CD68（++）、CD1a（+）、Vim（-）、Ki-67 9%；X射线检查提示，颅骨多发骨破坏，诊断LCH，受累器官骨、皮肤，给予LCH-Ⅲ-Group 1方案（长春花碱+甲氨蝶呤+6MP方案）联合化疗6疗程，皮疹好转，左下颌包块缩小于2013年5月遵医嘱停药。2014年1月患儿无诱因出现烦渴、多饮、多尿，进行性加重，于2014年3月19日再来该院就诊，入院后查垂体激素：垂体泌乳素31.4 μg/L；尿常规示：尿比重1.005，行头颅核磁检查示：垂体高约5.3 mm，垂体柄较前增粗；全身骨X射线示：左侧下颌骨密度欠均匀，余头颅骨及双侧上肢诸骨未见骨质破坏；胸部CT示：两肺支气管血管束增多，肺内未见实质浸润。诊断考虑LCH复发，垂体受累，中枢性尿崩症，给予联合化疗多次，症状缓解，目前维持化疗中。

图1 36岁患者肺部病灶病理 （×200）

图2 4岁患儿下颌骨病灶病理 （×200）

2 讨论

LCH儿童多见，发病率约为2～10/100万。病理诊断为确诊金标准。免疫组织化学S100、CD207及CD1a阳性，电镜下可见Birbeck小体为典型病理表现。近年研究发现[1]，50%～60% LCH病理标本中BRAF基因V600E点突变，该突变与LCH疾病阶段或何种器官浸润无相关。不论是否有BRAF V600E突变，几乎所有病变组织都检测到BRAF下游信号ERK的活化；同时在BRAF V600E突变阴性病理标本中检测到其他RAS、MEK基因突变，RAS-RAF-MEK-ERK信号通路在LCH的发生、发展中具重要地位[2]。细胞起源方面，朗格罕细胞起源于骨髓造血干细胞分化成的髓系树突状细胞[2]，表达CD1a、CD207等。

LCH治疗药物（包括激素、克拉屈滨、沙利度胺及联合化疗等）。近年来报道BRAF V600E突变可用BRAF抑制剂靶向性治疗，靶向药已被美国食品药品监督管理局批准用于成人黑色素瘤，但BRAF抑制剂治疗LCH仅见少量病例或个案报道[3]，疗效佳。

尿崩症常由LCH损害分泌抗利尿激素的垂体后叶细胞，是LCH最常见内分泌表现。有儿童患者研究表明[4]，特发性尿崩症有19%最终进展为LCH；大约50%以尿崩症为首发表现LCH患者诊断时即有垂体前叶功能不足，或在此后10年内会发展到垂体前叶功能不足[5]（包括继发性闭经、垂体功能减退、生长激素缺乏症、肾上腺功能减退及异常的促性腺激素）。

CDI继发于LCH患者50%～80%出现尿崩症1年内发展出其他部位病灶（包括骨、肺及皮肤）。诊断时多系统或头面部受累的LCH患者[6]（特别是眼眶、乳突及颞骨受累者），病程中进展为CDI机率增加，而75%伴CDI患者有眼眶、乳突及颞骨受累者。36岁患者在CDI后1年余进展为肺部LCH，4岁患儿则是多器官受累，先出现LCH后伴发CDI。