STATA软件network模块在两分类数据网络meta分析中的应用

郑　亮， 兰　琴， 周晓慧， 林　芳， 孙　静， 范慧敏

(1. 同济大学附属东方医院转化医学中心，上海　200120； 2. 澳大利亚格里菲斯大学医学院昆士兰健康研究所，澳大利亚 黄金海岸　4222)

目前，网络meta分析(network meta-analysis, NMA)在循证医学领域得到了越来越广泛的应用[1-3]。前期的研究者大多使用winbug结合Stata或R等软件来加以实现，但是由于软件安装比较繁琐，同时分析结果又难于解读，无形中阻碍了NMA的推广与应用。近些年来，随着国内外学者对NMA提出了许多新的模型与理念[4-5]，NMA实现起来也变得更加简洁与方便。本研究从network模块安装与应用的角度介绍两分类数据资料的NMA如何在Stata中实现，并举例说明其具体的操作步骤。

1　STATA软件程序包及原理

STATA作为一种比较成熟的商业统计软件，可以让使用者较为便捷地进行数据的录入、管理、制图以及统计分析结果的输出。使用者不但可以通过编写程序来进行计算而且可以使用菜单式操作来得到所需要的结果。当前，STATA在meta分析以及NMA分析中更显示出了其强大的功能行与兼容性。2009年，White等[6]研究者开发了mvmeta以及network程序包，两者都可以进行NMA分析；并均基于频率学方法或者是贝叶斯方法来加以实现，本研究将从两者的应用角度出发来介绍如何实现两分类资料的NMA分析。

对于两分类变量来讲，如果研究中含有M个干预或治疗措施(如A、B、C措施等等)，并且其设计为ACD、ABCD、AB、AC等，则可以选择A作为参照措施；在设计为BCD、BC、BD中选择B作为参照措施；这样就可以计算那些非参照措施与参照措施的比较效应量及其标准误，而这些计算出中间值是得出最终结论与图形的必要条件。

以上运算过程是通过meta回归模型来得以实现的。体现在STATA中即通过network meta或mvmeta程序包来进行运算与实现。

2　实现步骤

2.1　metan模块的安装

首先要在STATA软件中安装metan模块[7-8]，输入search meta_dialog，并按照提示安装meta_dialog模块，再通过window中的do-file editor来创建Profile.do文件，并将此文件保存在“C： adoplus”路径下。此时在STATA中的user菜单栏下会出现“meta-analysis”菜单。

2.2　network模块的安装

在安装metan的基础上，运行“net from http：∥www.mtm.uoi.gr”以及“net install network_graphs, replace”用以加载network_graphs；然后通过调用现有数据use "http：∥www.mtm.uoi.gr/images/antidi-abetics_efficacy_wide.dta", clear并运行程序“gen invvarES=1/(seES^2)”和“networkplot t1 t2, edgew(invvarES) edgecol(by blinding mean) edgesc(1.2) asp(0.8) lab(Placebo S)”就可以检验meta网络图的制作与实现。最后运行Stata程序net install stata NMA, from(http：∥www.mtm.uoi.gr/images/Vienna 2015) replace即可实现network模块的安装。

2.3　network模块其他安装方式

当然也可以通过以下几条STATA命令来安装network相关模块[9]： (a)net from http：∥www.mrc-bsu.cam.ac.uk/IW_Stata/；(b)net cd meta；(c)net install network.pkg；具体哪一种方式更为适合，请根据自己的实际情况而定。

3　举例说明

本研究使用研究[10-11]中一部分数据来说明STATA数据格式与变量情况，见表1。数据集中变量study代表研究项目名，design代表所包含的干预措施，DA和NA代表采用A干预措施的有效人数和总人数。

表1　模拟数据集构成情况

3.1　数据标准化转换以及network模块的运行

打开数据之后请执行“network setup d n, ref(A) or studyvar(study) format(standard)”“network convert pairs” “gen invvarES=1/(_stderr^2)” 以及“drop if missing(n)”语句进行数据转换，然后运行即可得到网络meta分析的一致性检测图，见图1。

图1　网络meta分析的一致性检测图Fig.1　Consistency detection chart of network meta analysis

3.2　结果解读

运行 “network meta consistency”则可以输出回归模型的协方差矩阵，采用方法为REML；同时给出了模型的各项系数及其标准误(95%CI)；最后还给出了研究间的相关系数矩阵，见图2。

图2　网络模型的不一致性检验结果Fig.2　Inconsistency detection outcome of network meta analysis

3.3　网络模型的不一致性检验

使用程序“network meta inconsistency”可以拟合Higgin模型，通过估算所产生模型的回归系数来体现不一致性参数，从而完成对网络模型的不一致性评估。在STATA状态下，还可以通过if plot这一命令来实现OR值和其95%CI的计算。对于本研究的数据，结果提示P=0.764，说明该网络模型存在一致性，见图2。

3.4　网络meta森林图与漏斗图的生成

最后运行程序“mat P=0.3*(I(3)+J(3,3,1))”以及“network forest, xtitle(LogOR and its 95%CI) title(Network forest plot) contrastopt(mlabsize(small))”可以生成最终的network meta分析的森林图。由图3可以看出，不同的研究组合以及合并效应量均已显示；另外，对应的一致性卡方值与P值也显示在森林图的下方。需要注意的是，该森林图结果仅仅呈现log值；如果想展示OR值与无效线的设定，则可以采用intervalplot命令结合eform以及null选项来加以实现。

图3　网络meta分析森林图Fig.3　Forest plot of network meta analysis

3.5　网状漏斗图的绘制

和普通meta分析一样,网状漏斗图是判定各个直接比较是否有发表偏倚的检测方法，这里可以运行“netfunnel y std err t1 t2 , random”来得到网状漏斗图，见图4。

图4　网状漏斗图Fig.4　Funnel plot of network meta analysis

3.6　其他NMA结果的实现

STATA软件除了可以利用network模块较为便捷地实现以上结果的生成，还可以制作网状图(程序请参考本文3.2部分)用以体现各个治疗方案与对照之间的直接比较与间接比较；另外，还可以生成贡献成分图用来报告直接比较情况、间接比较情况以及任意一对配对比较合并效应的贡献度情况。

4　讨　　论

NMA的出发点在于借助间接比较的思想对处于同一证据范畴的不同干预措施进行评价与排序，从而达到评价这种无法进行直接比较临床证据的效果[12]。由于没有开展RCT研究，因此无法得到直接比较的结果；但通过借助相关处理因素的效能估计来达到间接比较的方法正是本研究介绍的重点。由本研究例题[11]可以看出，采用STATA中network模块除了可以较为方便地实现不同治疗或者干预措施之间的间接比较，而且可以生成回归模型的协方差矩阵、研究间的相关系数矩阵、研究间的网状关系图、贡献成分图以及校正漏斗图等等结果，有利于读者较为清晰地看到多种无法进行直接比较的研究之间的关系。

事实上，无论是分类变量，还是连续变量，还是其他类型变量[13]的NMA，其运行以及实现思路都是很相似的，希望通过本研究的介绍能够让大家对两分类变量NMA有基本的理解，并通过以上的举例说明，推而广之，达到学习与熟悉各种类型变量的NMA的目的。

与其他统计软件的meta分析实现步骤相比，基于STATA软件的network模块优势明显： 一方面该模块安装起来更为便捷实用；另一方面通过network模块可以更为简洁方便地生成与其他模块相同的结果与图形。另外，基于STATA软件的网络meta还可以较为容易地生成不一致检测图以及体现发表偏倚的漏斗图。但与此同时，该模块也存在着输出(例如network forest仅仅呈现log值的森林图)与难于解读结果等方面的不足。

综上所述，NMA是一种实现间接比较的有效方法，同时可以较为清晰地通过一致性、不一致性评估、网状关系图以及校正漏斗图等来定量或定性地体现合并效应以及比较结果。