绝经后2型糖尿病患者骨代谢变化及其影响因素分析

巩伟伟， 雷　涛

(1. 同济大学医学院，上海　200092； 2. 上海市第一康复医院内分泌科，上海　200090； 3. 上海市普陀区中心医院内分泌科，上海　200062)

自从1948年Albright首次提出糖尿病可致骨改变以来，越来越多的学者开始研究糖尿病骨改变及其机制。流行病学研究[1]显示，T1DM患者的BMD是减低的，但对于T2DM骨改变及其机制还未取得一致结果。因为肥胖和高胰岛素血症伴血浆性激素结合球蛋白的下降以及一系列性激素的转化代谢异常，T2DM骨代谢和骨转换类型存在明显的不一致性，导致患者BMD可下降、不变或升高。女性卵巢功能在围绝经期开始出现功能衰退迹象，进入绝经期后激素水平快速变化，骨代谢出现隐匿性变化，骨骼脆性增加，从而使得骨折风险大大提升，目前绝经后骨质疏松(postmenopausal osteoporosis, PMO)对绝经后中老年妇女健康和生活质量的影响逐渐引起医学界的重视。本研究探讨绝经后T2DM患者BMD及骨代谢变化及其影响因素的特殊性和规律性，为绝经后T2DM患者骨质疏松的早期预防和科学治疗提供理论依据。

1　资料与方法

1.1　一般资料

本研究收集同济大学附属同济医院内分泌代谢科2016年6月至2017年5月绝经后T2DM患者124例，病例均排除了合并风湿病、甲旁亢、甲亢、骨转移癌、免疫疾病等影响钙磷代谢及糖代谢的疾病；排除因其他疾病或药物引起的继发性骨质疏松(osteoporosis, OP)或有严重食管、胃肠道疾病或肝肾功能不良的患者；排除其他类型糖尿病患者；排除可能影响糖代谢变化的相关疾病及药物的使用，以及过去3个月内曾使用过激素替代疗法、降钙素、二磷酸盐、利尿剂、降血压药物等；未排除使用胰岛素患者。患者年龄44～66岁，平均(55.3±4.51)岁；绝经1～10年，平均(5.46±3.16)年；BMI平均(24.78±4.31)kg/m2；糖尿病病程1～20年，平均(8.5±5.4)年。T2DM诊断均符合WHO1999年糖尿病标准。根据2003年WHO推荐的骨质疏松的诊断标准，以平均BMD值低于同种族、同性别健康成人的骨峰值1个标准差(SD)之内(T≥-1)为骨量正常，低于1～2.5个SD(-2.5

1.2　生化检查

(1) 生化指标检测。包括FPG、Cr、血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、ALT、C肽、PTH、钙、磷，均于早晨空腹时采取肘正中静脉血，离心取血清，置-20℃冰箱保存，均采用全自动生化仪测定，HbAlc采用高压液相法。(2) 采用放射免疫分析法检测E2、FSH、LH；(3) 骨代谢指标检测。包括抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrade-resistant acid phosphatase, TRAP)与Ⅰ型胶原C端肽(β-cterminaltelopeptide type Ⅰ collagen, β-CTX)、BALP、BGP、PINP、VitD3；分离各组血清标本后置于-70℃冰箱保存，采用美国Sunrise酶标仪检测骨代谢指标。

1.3　BMD的测定及分组

采用美国Lunar DPX-NT双能X线BMD仪进行BMD值测定。测定部位： 腰椎(L1～L4)及股骨近端股骨颈。总T值为取所检测各部位T值的均值(Total)。根据BMDT值的不同，将患者分成3组： N组(1≥T≥-1)，T组(-1>T>-2.5)，O组(T≤-2.5)。

1.4　统计学处理

2　结　　果

2.1　不同BMD患者临床资料分析结果

O组年龄、绝经年限、BMI、Cr、ALP、E2、BGP、FSH、LH与N组差异有统计学意义(P<0.05)；T组年龄、绝经年限、BMI、Cr、E2、BGP、β-CTX与N组差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2　BMD与临床数据及生化指标相关性分析结果

多因素相关分析发现，BMD与绝经年限、糖尿病病程、Cr、FSH、LH呈负相关(r为-0.550、-0.262、-0.343、-0.430、-0.497，P值均<0.05)；与BMI、E2呈正相关(r为0.211、0.258，P值均<0.05)；BMD与FPG、HbA1c、Ca、ALP、ALT等指标无相关性(P>0.05)，见表2。

2.3　BMD与绝经年限相关性分析结果

通过相关分析统计学方法虽然发现BMD与绝经年限呈负相关(P<0.05)，但是通过散点图观察，BMD下降速度与绝经年限及年龄无明显相关性，见图1。

表1　不同BMD患者临床资料

与N组比较，*P<0.05

图1　BMD与绝经年限相关性点状图分布Fig.1　Point map of bone mineral density and duration of menopause

2.4　影响骨代谢的多因素分析结果

BALP与BMI、绝经年限、E2、FSH、LH有相关性(r为-0.190、0.102、0.143、0.120、0.163，P值均<0.05)；BGP与年龄、BMI、绝经年限、Cr有相关性(r为0.157、-0.205、0.350，P值均<0.05)，见表3。

TRAP与年龄、绝经年限、E2、LH有相关性(r为0.235、0.167、-0.117、0.126，P值均<0.05)；β-CTX与年龄、糖尿病病程、绝经年限、E2、FSH相有关性(r为0.160、0.191、0.117、-0.229、0.196，P值均<0.05)，见表3。

表3　骨代谢变化及其影响因素分析结果

3　讨　　论

绝经后妇女卵巢功能衰退，激素水平的急剧变化，导致骨吸收大于骨形成而产生PMO。PMO是危害中老年妇女健康和生活质量的疾病之一。OP的严重后果是发生脆性骨折，并由此增加了老年人的病残率和病死率。PMO属于原发性骨质疏松，糖尿病性骨质疏松(diabetic osteoporosis, DOP)属于继发性骨质疏松，但是无论哪一类型的骨质疏松多起病较隐匿，临床中不易发现，发现时往往疾病已经进入终末期，如严重的疼痛，甚至脆性骨折，此时再进行临床干预，一般投入较大、效果欠佳，且增加医疗负担。目前在全球范围内OP的发病率已位于常见多发疾病的第7位[2]。目前，中国大陆地区40岁以上的人群中OP的发病率达19.74%。

流行病学调查[3-4]显示，1/2～2/3的糖尿病患者伴有BMD减低，其中有近1/3的患者可诊断为骨质疏松。本研究通过分析绝经后T2DM患者BMD与骨代谢变化及其影响因素发现，BMD变化与FPG、HbA1c、C肽无明显相关，与糖尿病病程呈负相关，即BMD和短期糖代谢指标无明显相关性，而长期糖代谢紊乱才能影响到BMD变化。糖尿病患者血液中葡萄产生的糖基化终末产物堆积在骨胶原蛋白上，对骨胶原蛋白上的成骨细胞的黏附产生不良影响，同时糖基化终末产物可刺激细胞因子的分泌，比如： IL-6、TNF-a，使得成骨细胞受损，促进破骨细胞分化成熟，导致骨吸收及骨形成出现严重不平衡，最终使得骨脆性显著增加[5]。

本研究表明，BMD与Cr呈负相关，考虑长期糖尿病引起肾功能损害时，肾脏l-α羟化酶缺失或功能受限，使活性维生素D3生成减少，钙、磷代谢失调，导致BMD下降，因此保护肾功能、补充活性维生素D3可减少OP发生率。

在绝经之前卵巢功能已经开始衰退，妇女40岁以后逐渐进入围绝经期，绝经前4～5年骨量就已有明显下降。绝经后妇女骨量以每年2%～3%的速率减少。随着体内雌性激素分泌的减少，引起破骨细胞活性的增强等，造成BMD降低，最终导致骨质疏松症[6]。此外，Finkelstein等[7]研究提示，绝经5年后BMD下降速度加快，但是本研究提示，绝经初期和中后期骨质流失速度无明显变化，和以上结果不一致，考虑是与研究群体的不同、内环境糖代谢差异、生活习惯不同、遗传及其他多因素共同作用的结果，对于不同绝经年限BMD下降速度有待进一步研究。

通过多因素相关分析发现，纳入本次研究的4项骨代谢指标变化与年龄、绝经年限、激素水平有显著相关性，骨形成逐渐减少，骨吸收逐渐活跃，导致骨微结构不断变化。人体内ALP包括组织特异性和组织非特异性两类。BALP属于组织非特异性ALP，肝脏组织中的特异性ALP不随年龄增加而增加，临床上通过测定BALP来评价成骨代谢情况。研究[8]发现，血清BALP随着PMO妇女绝经年龄增加而增加，且这种升高主要是由于骨代谢加速造成。由此可推测血清BALP也可作为骨代谢标志物，与本研究结果一致。PMO女性由于钙磷代谢异常，羟基磷灰石晶体生成减少，因此导致BGP浓度升高。有研究[9]发现，骨钙素与雌激素、BMD呈负相关，骨钙素结合BMD可以预测骨折发生风险。BGP作为一种反映成骨细胞活动度及特异性的骨代谢指标，对预测、管理PMO具有重要作用[10]。

在本研究中，骨吸收指标中的TRAP在临床中应用也很广泛，可分为两个亚型，即TRAP5a和TRAP5b，TRAP5b则主要来源于破骨细胞。研究[11]表明，女性绝经后、骨质疏松或骨量减少者血清TRAP5b水平明显升高，且与BMD呈负相关。因此，临床上把TRAP5b作为骨质疏松症筛查、诊断、药物治疗效果检测的常用指标。人体90%骨有机成分由I型胶原组成，正常时I型胶原被降解甚微，血中含量很少。研究[12]发现，血清β-CTX水平升高与桡骨、股骨颈BMD呈负相关。2011年国际骨质疏松基金会、国际临床化学和实验室医学联合会选择血清β-CTX作为骨吸收参考指标[13]，2012年国际骨健康联盟也推荐血清β-CTX作为骨吸收参考指标[14]。

随着社会经济的发展和生活水平的提高，我国已逐渐进入老龄化社会，高龄和BMI过低为OP公认的危险因素，50岁以后骨量丢失速度呈进行性加快，每年丢失达3%～5%，我国80%以上OP为60岁以上老人[15]，OP的患病率逐年增加，严重威胁老年人健康和生活质量。同时，BMD指标与BMI指标有明显相关性，而且得到大量研究证实，高BMI多较肥胖，骨质相对承受压力较重，骨应力较大，BMD较高，肥胖女性机体雌激素水平较高也是原因之一[16]。研究[17]显示，在肥胖患者中，血脂联素水平升高，在校正年龄、尿糖、血Cr、HbAlc等因素后研究结果发现脂联素可能对骨代谢具有保护作用，可见肥胖可对BMD增加具有保护作用，因此，有必要进一步研究更科学的减肥方法，以免影响骨健康。

研究[18]表明，运动可机械性的刺激骨的生长和重建，可以增加骨量，维持合理的骨转换水平，保证适度的骨骼矿化，修复骨骼的微损伤，改善骨骼结构。

综上所述，骨矿代谢紊乱，骨量丢失，并发骨折等一系列问题的研究近年来虽然取得一些进展，但其发病机制尚未完全阐明，一般认为，其由自然因素，如性别、年龄、营养、运动、生活习惯、糖尿病病程、激素水平、胰岛素水平、激素水平、细胞因子、慢性并发症等，以及糖尿病特异性病理生理共同决定[19]。

绝经后DOP患者早期无任何临床症状，因此应强调早期预防，补充雌激素、控制高血糖、保护肾功能、合理营养及运动、体重的管理，及时检测BMD，对有效防治DOP有一定的临床意义。