右美托咪定在心脏外科手术围术期的应用进展▲

陈燕桦

(广西医科大学第一附属医院，南宁市 530021)

心脏外科手术后，不少患者出现一定程度的心肌损伤、脑损伤或肾损伤等并发症，导致患者术后康复时间和住院时间延长，增加术后病死率和住院费用。因此，减轻心脏外科手术术后的并发症相当迫切。右美托咪定是高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，有镇静、镇痛、遗忘和抑制交感神经的作用，在临床应用中被认为是一种有效而且安全的辅助用药，提供了一种独特的无呼吸抑制的镇静、镇痛作用，可以减少阿片类药物的使用量。越来越多的证据表明，对重要器官的缺血缺氧性损伤有保护作用，包括心肌保护、脑保护和肾保护等[1-2]。

1 概 述

二十世纪60年代早期，第一个α2肾上腺素能受体激动剂被合成并应用于解除鼻充血，而可乐定是早期应用的新物质，可以24 h镇静，但有很多副作用。于1966年，可乐定被作为抗高血压药物。α2肾上腺素能受体激动剂作为麻醉剂并不是最新的，甲苯噻嗪和地托咪定曾经很长一段时间用于动物诱导麻醉和镇静作用。右美托咪定于1999年底在美国由美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于人体短期(<24 h)在重症监护室的镇静(镇痛)，此后在一些其他国家也获得了批准。右美托咪定独特的性能使其适用于整个围术期的镇静和镇痛。

2 药理学特点

2.1 药代动力学特点 右美托咪定是水溶性的，是美托咪定的右旋异构体，其分布迅速，与血清白蛋白和α1-糖蛋白的结合率大约是94%，在肝脏与葡萄糖醛酸结合，经细胞色素P450酶系统代谢，代谢产物95%经尿液排出，4%经粪便排出。肝功能不全的患者宜酌情减少剂量。右美托咪定还可经皮给药、口服或肌注。其分布半衰期(T1/2α)是6 min，消除半衰期(T1/2β)在2 h和2.5 h之间，清除率为39 l/h。静脉注射大约15 min起效，连续静脉输注后1 h内达到峰值浓度。

2.2 药理学作用 右美托咪定作用于中枢和周围神经系统以及各组织器官的α2肾上腺素能受体，有镇静、镇痛、催眠、抗交感神经活性和神经保护的作用。其他器官反应还包括减少唾液分泌和胃蠕动、抑制肾素释放、利尿、降低眼内压、降低胰岛素分泌等作用。

2.3 毒性和副作用 右美托咪定是否有致畸作用尚不明确，但是右美托咪定可以通过胎盘，只有在证明了其益处超过对胎儿的危险时才在怀孕期间使用。右美托咪定的副作用包括初始时高血压、心动过缓、低血压、心房颤动、恶心、缺氧等，过量时可导致房室传导阻滞的发生。心动过缓和低血压是最常见的副作用。然而，随着高浓度的使用，也有肺和全身性高血压和直接或反射性心动过缓的可能。右美托咪定相关的不良事件是在使用负荷剂量期间或之后不久发生。心动过缓可以用阿托品和麻黄碱进行处理。在某些临床情况下，使用α-2受体激动剂是有害的，应谨慎使用，如有严重的心脏传导阻滞、左室功能欠佳、血管收缩或容量不足的患者。

3 对主要组织器官的影响

3.1 对心血管系统的影响

3.1.1 对血流动力学的影响 右美托咪定对心血管系统的反应具有双相、剂量依赖的特点。泵注1 μg/kg的负荷剂量即可导致早期血压升高及反射性心率减慢，并多见于健康年轻的患者，血压升高可能与刺激血管平滑肌α-2b受体有关，通过减慢输注速度可以减弱这一反应。Sun等[3]研究表明，通过给予1 μg/kg的右美托咪定肌注预处理，可以诱导术前镇静和辅助麻醉效应而没有临床显著的心动过缓或低血压。Wang等[4]研究表明，在麻醉诱导前30 min鼻内使用右美托咪定 2 μg/kg，可以较大程度地减弱由插管反应引起的血流动力学波动。

3.1.2 心肌保护作用 右美托咪定对心肌缺血再灌注损伤有保护作用，机制可能与抑制交感神经活性和激活PI3K/Akt和ERK1/2信号通路从而减轻心肌凋亡和炎症反应有关。围术期交感神经活性增加，可导致应激性心律失常及高血压，心脏外科手术操作和体外循环也可引起心肌损伤，但右美托咪定用于心脏外科手术围术期是否有心肌保护作用，这仍然是有争议的。

临床研究发现，在围术期应用右美托咪定可减少围术期心肌缺血发作，减少房颤[5]，减少心肌特异性蛋白(肌钙蛋白-I、CK-MB)和血浆促炎因子(TNF-α、IL-1β)的浓度，从而提供心肌保护作用[1]。但是，临床上患者的基础疾病状态、心脏手术操作的难易程度、体外循环转流的时间、右美托咪定的用药剂量和给药方式以及给药持续时间等不完全一致，还需要临床上大样本的前瞻性研究进一步验证右美托咪定在心脏外科手术中的心肌保护作用。

3.2 对中枢神经系统的影响

3.2.1 右美托咪定的镇静和镇痛作用 右美托咪定有镇静、遗忘、抗焦虑及镇痛作用。右美托咪定产生的镇静作用与自然睡眠相似，其能够促使进内源性非快动眼睡眠产生镇静作用，还保留了和自然睡眠相似的脑血流模式。右美托咪定产生的遗忘作用小于苯二氮卓类，遗忘只在高血浆浓度(≥1.9 ng/mL)时达到，无逆行性遗忘。

3.2.2 右美托咪定的脑保护作用 右美托咪定在大脑缺氧缺血性脑损伤的各种实验模型和大鼠体外循环相关的脑损伤中有脑保护作用[6]，且认为对脑损伤的功能性神经疾病的预后有重大的改善作用[7]。神经保护的具体作用机制还不确切，但儿茶酚胺通路在其中有重要作用。可能与在中枢和外周神经系统的神经递质释放受α2肾上腺素受体调节有关。

前瞻性随机临床研究已经表明，右美托咪定可减少心脏外科手术患者尤其是老年患者谵妄的发生率，延迟发生和缩短持续时间[8]。尽管右美托咪定对缺氧缺血性脑损伤的脑保护作用及其机制研究较多，但在心脏外科手术围术期的脑保护作用及其机制还需要大量的动物实验及前瞻性、大样本、多中心的临床试验进一步证实。

3.3 对呼吸系统的影响 右美托咪定使患者深度镇静的同时对呼吸的影响很轻，高碳酸血性觉醒得到保持。2008年10月，右美托咪定获得FDA批准用于非插管患者的镇静。

3.4 对代谢的影响 右美托咪定等α-2受体激动剂可抑制颤抖，可能与在大脑的下丘脑体温调节中枢α-2b受体的活动有关。当低剂量右美托咪定与哌替啶结合在一起，可降低寒战阈值的加成效果，有利于减少患者术后寒战和控制寒战所引起的不适。

3.5 肾脏的保护作用 心脏手术后的急性肾损伤与血流动力学不稳定性和交感神经活动密切相关，引起肾损伤的因素包括缺血-再灌注损伤、肾血流灌注不足、全身炎症反应、栓塞等，尤其是体外循环被认为是心脏手术后急性肾损伤的主要原因。研究发现围术期输注右美托咪定降低了急性肾损伤的发生率和严重性，具有肾保护作用[9-10]。

Balkanay等[11]通过对90例行冠状动脉旁路移植术的患者进行随机盲法和安慰剂对照研究后，发现右美托咪定在冠状动脉旁路移植术术后镇静可以预防急性肾损伤；通过在术后早期评估的肾功能中检测到的差异和通过测量血液NGAL(中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白、载脂蛋白-2)水平确定的急性肾损伤的发展，可以发现这种改变是显著的并且呈剂量依赖性的。NGAL作为急性肾损伤的早期生物标志物，可较好地评估CPB后肾损伤的程度。

4 在心脏外科手术围术期的应用

由于右美托咪定特殊的药理学作用，现已广泛用于心脏外科手术。研究表明，右美托咪定应用于心脏外科手术围术期可减弱插管反应，维持稳定的血流动力学，减轻心脏外科手术相关的炎症反应[12]，有器官保护作用，减少围术期死亡率、心肌梗死和术后并发症等优点[12-14]。

4.1 在冠状动脉旁路移植术手术麻醉中的应用 研究表明[12]，右美托咪定应用于冠状动脉旁路移植术围术期可减少体外循环后血浆中IL-1、IL-6、TNF-α和INF-γ的浓度，有一定的抗炎作用；此外，还可以减少机械通气的时间和重症监护室的停留时间以及总住院日[13]，降低年老患者心脏手术后的死亡率、术后中风和谵妄的发生率[14]。但其仍然存在一些争议，如一些研究认为右美托咪定不能减轻心肌的损伤[15]，对S-100β、NSE和乳酸没有明显影响[16]。

4.2 在成人瓣膜手术麻醉中的应用 研究表明，右美托咪定对心脏瓣膜置换术患者有脑保护、心肌保护、肾保护等器官保护作用[14]，右美托咪定可降低急性肾功能不全的发生率和严重程度，并可以改善心脏瓣膜手术的预后，没有不利的血流动力学副作用等[10]，但仍然需要大量大样本的前瞻性研究，使结果更令人信服。

4.3 在小儿心脏外科手术麻醉中的应用 随着右美托咪定在临床上应用的不断推广，越来越多的研究将右美托咪定应用于小儿心脏外科手术麻醉和术后镇静。右美托咪定在骶管使用可以减轻小儿体外循环心脏外科期间的应激反应和术后疼痛[17]。以右美托咪定0.25～0.75 μg/kg·h在小儿心脏外科手术麻醉期间输注，心率和血压的变异性较小，优于异丙酚用于复杂先天性心脏病患者的手术麻醉[18]。Su等[19]对行开胸心脏手术的23例未足月新生儿和36例1～24个月的婴儿进行了右美托咪定递增剂量的研究，结果发现心脏手术后，新生儿可以很好地耐受右美托咪定0.3 μg/kg·h的速度持续输注，婴儿可以很好耐受右美托咪定0.75 μg/kg·h的速度。Klamt等[20]认为，复合右美托咪定静脉输注在婴幼儿体外循环心脏外科手术期间可以有效镇静和控制血流动力学反应，但是应备好血管活性药以便及时处理低血压的发生，对血流动力学不稳定的患儿应小心选择右美托咪定的剂量。

4.4 在心脏微创手术中的应用 随着心脏外科技术的发展，近年来心脏外科也不断地开展微创手术，包括微创小切口行心脏直视手术、经食管超声引导下胸壁微创房间隔缺损封堵术、经食管超声引导下胸壁微创室间隔缺损封堵术等。李泉等[21]发现，右美托咪定用于小儿经食管超声引导下胸壁微创室间隔缺损封堵术的麻醉，能有效抑制患儿麻醉和手术操作过程中引起的应激反应，减慢心率，有利于维持血流动力学稳定；且能节约舒芬太尼用量，缩短患儿睁眼时间和拔管时间，降低术后躁动的发生率。

4.5 心脏外科手术后的应用 由于右美托咪定独特的无呼吸抑制的镇静、镇痛作用，使其在心脏外科手术后得到广泛的应用。研究已经证明，右美托咪定优于异丙酚用于术后成年患者机械通气的镇静，右美托咪定更能减少血流动力学紊乱，改善术后早期的微循环，减少新发的房颤发生率，减少急性肾损伤的发病率，减少术后室性心动过速和谵妄的风险，缩短在重症监护室的停留时间等[8-9]。

综上所述，右美托咪定具有镇静、镇痛、抑制交感神经活性、减少阿片类药物、最小的呼吸抑制和器官保护等作用，已广泛用于心脏外科手术麻醉和重症监护室的镇静。尽管有多项前瞻性随机临床研究发现右美托咪定在心脏外科手术中有器官保护作用，但是有关右美托咪定的剂量、用法、持续时间、用药时机等不完全一致，以及存在单中心、小样本量等局限，结果不足以令人完全信服，还需要大量前瞻性、大样本量、多中心的临床研究证实右美托咪定的器官保护作用，同时也需要更多的动物实验等基础研究探讨右美托咪定在心脏外科手术中的器官保护作用机制，以为临床的应用提供科学的参考。

参 考 文 献

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