薄型子宫内膜的临床研究进展

黄伟媚

(广西贵港市人民医院生殖医学中心，贵港市 537100)

薄型子宫内膜是指子宫内膜厚度低于能够获得妊娠的阈厚度，其病因主要和宫腔操作、感染等相关[1]。薄型子宫内膜的诊断目前尚无统一规范，对于影响妊娠的子宫内膜厚度也没有具体的标准。较多学者认为，把子宫内膜厚度≤7 mm定义为薄型子宫内膜[2]，但亦有子宫内膜厚度为3.7 mm而获得妊娠的报道[3]。薄型子宫内膜发生率约为2.4%[4]。良好的子宫内膜容受性和胚胎质量是获得妊娠的关键。子宫内膜容受性(endometrial receptivity，ER)是指子宫内膜能够接受胚胎着床的一种综合状态[5]，ER良好是决定辅助生殖助孕技术(assisted reproductive technology，ART)成功的重要因素之一。本文通过对薄型子宫内膜的研究进展进行综述，为寻找新的治疗方法提供思路。

1 薄型子宫内膜的概述

1.1 薄型子宫内膜的发病机制 薄型子宫内膜的发病机制尚不明确，其形成主要与子宫内膜雌激素、孕激素效能下降[6]，宫腔刮宫等操作史[7]，长期(≥5年)服用复方口服避孕药等相关[8]。尤其是妊娠期发生的创伤，此时子宫柔软，基底层对创伤敏感性高，因此更容易发生粘连。Takasaki等[9]发现薄型子宫内膜组血管上皮细胞中CD34、血管内皮生长因子(VEGF)表达明显低于正常内膜组，差异有统计学意义(P<0.05)。薄型子宫内膜组子宫内膜血流阻力明显大于正常组，减少子宫内膜血流量会妨碍子宫腺上皮的生长，导致内膜VEGF的表达减少，内膜血管系统出现损伤，内膜血供减少，子宫内膜生长受限从而致薄型子宫内膜。薄型子宫内膜的病理生理特点可能是子宫动脉的高血流阻抗(子宫动脉下支的位置过低)。

1.2 薄型子宫内膜对妊娠的影响 子宫内膜由基底层和功能层组成。正常月经周期中，受卵巢性激素影响，功能层发生周期变化而脱落；基底层由许多螺旋动脉构成，不受激素影响。在薄型子宫内膜中，其功能层较薄。随着排卵的发生，螺旋动脉紧缩，功能层毛细血管网的血流量减少，氧气张力减少，有助于改善和促进受精卵的着床。但在菲薄的子宫内膜中，胚胎的着床接近基底层的螺旋动脉，此处血流量大，氧气张力大，会产生活性氧，而活性氧会阻挠胚胎的着床和发育[10]。ER是胚胎着床的关键因素之一，因此预测ER尤其重要。在一定的情况下，妊娠率随着子宫内膜厚度增加而增加[4]。De Geyter等[11]研究结果显示子宫内膜厚度与妊娠率并没有相关性，因而子宫内膜厚度与妊娠率相关性及其对妊娠结局的预测具有争议。

1.3 薄型子宫内膜的评估 在月经周期中，子宫内膜发生的形态学、分子生物学和生物化学等系列变化，对胚胎能否成功着床至关重要。正确评估子宫内膜的状态和容受性，才能预测胚胎能否成功着床。经阴道超声(transvaginal ultrasound，TVUS)检查作为一种常规的子宫内膜检测方法，可以评估内膜的厚度、类型及血流信号。在TVUS检查中，月经后子宫内膜显示为一条单细线，而在月经周期的卵泡晚期，内膜呈典型的三层低回声结构，反映出子宫腔正中回声线和旁边的两层子宫内膜基质层线[12]。子宫内膜功能层则表现为介于正中线和基质线之间的高回声区。随着排卵的发生，子宫内膜呈三线征，分泌期子宫内膜回声逐渐增强，与子宫肌层相比呈现出更明显的高回声。根据TVUS检查，子宫内膜的Gonen标准可以分为三种类型。Zhao等[13]研究表明，在IVF-ET中A型子宫内膜的种植率和临床妊娠率较其他类型高，但其对妊娠结局并没有很好的预测作用[14]。

2 薄型子宫内膜的治疗

2.2 雌激素治疗 雌激素使子宫内膜腺体和间质增生、修复，孕激素则在此基础上使内膜由增生期向分泌期转变，为受精卵着床做好准备。子宫内膜增长依赖适当的雌激素刺激和血液供应。在体外授精(IVF)中，应用大剂量的雌激素不仅可以促进子宫内膜增厚，且能在一定程度上改善ER。在薄型子宫内膜治疗中，运用较多的是补佳乐(戊酸雌二醇)。Satirapod等[20]对于氯米芬促排卵后出现的薄型子宫内膜给予补佳乐治疗后，子宫内膜厚度显著增加。研究表明，在冻融移植的薄型子宫内膜患者中，因补佳乐替代周期准备的内膜较薄而取消周期，后运用17β-雌二醇、17β-雌二醇+GH、补佳乐+GH三种方法均可以增加薄型子宫内膜的厚度及临床结局[21]。且口服补佳乐联合阴道给药可明显提高血雌激素浓度, 改变子宫内膜容受性，使胚胎更容易着床, 从而提高妊娠率[22]。雌激素疗法的效果与治疗时间是呈正相关性的，对于在FET中好的胚胎是雌激素成功的重要预测指标[23]。

2.3 粒细胞集落刺激因子(G-CSF) G-CSF不仅具有保护血管、促进血管发生、抗炎等作用,还有促进子宫内膜细胞增生及刺激内膜血管网再生等作用，进而促进子宫内膜细胞增殖及胚胎着床。Gleicher等[24-25]报道应用G-CSF治疗因其他方式治疗失败的薄型子宫内膜，并取得的19.1%左右的妊娠率。Kunicki等[26]用阿司匹林、西地那非等提高子宫内膜容受性失败后，运用G-CSF灌注可以明显改善子宫内膜容受性，并在一定程度上增加了子宫内膜的厚度，并获得了18.9%的妊娠率。Xu等[27]等的结果却提示，在子宫内膜小于7 mm的82例患者中运用子宫内膜微刺激术联合G-CSF或单用G-CSF并不能增加子宫内膜厚度，但是其胚胎着床率和临床妊娠率明显增高。甘永安等[28]通过meta发现，在IVF-ET或FET薄型子宫内膜的患者行宫腔灌注G-CSF可提高胚胎种植率及临床妊娠率，且不会提高早期流产的风险,但不能明显提高子宫内膜厚度。

2.4 干细胞治疗 干细胞具有多分化和自我更新的潜能。目前用于治疗薄型子宫内膜的干细胞主要有骨髓间质干细胞(BMSCs)、子宫内膜干细胞(EDSCs)、人胚胎干细胞(hESCs)及人脐带华通胶间充质干细胞(WJ-MSCs)。Zhao等[29]建立薄型子宫内膜的大鼠模型后，将BMSCs注入大鼠宫腔后，结果子宫内膜显著增厚，且发现整合素αγβ3、白血病抑制因子(LIF)的含量明显高于对照组。干细胞灌注不仅提高了子宫内膜的再生能力，还提高了内膜的容受性。EDSCs缺乏可能引起子宫内膜组织的缺乏，从而导致宫腔粘连[25]；EDSCs的活性减弱，可能引起子宫内膜过薄(小于7 mm)而无法支持胚胎着床。但EDSCs可从月经血、切除的子宫内膜及蜕膜等很多组织中提取、纯化、培养，在良好的临床指导下可大规模生产，再通过宫腔内灌注EDSCs使子宫内膜增长。研究表明[30]，EDSCS可以用于治疗薄型子宫内膜等子宫内膜容受性差的患者。Yu等[31]通过hESCs与小鼠子宫内膜基质细胞共培养，可诱导其分化为子宫内膜样上皮，其表面可表达雌激素、孕激素受体。WJ-MSCs作为ASCs可修复多种组织器官的损伤，包括子宫内膜损伤[32]。

2.5 仿生物电刺激 仿生物电刺激可以增加盆底阴道、子宫内膜和子宫肌肉的血液循环，增加组织营养，从而促进子宫内膜生长。范祎等[33]对28例薄型子宫内膜患者进行仿生物电刺激治疗，治疗后患者的子宫内膜厚度、子宫内膜下血流动力学参数得到明显改善，与治疗前及未治疗组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。薛惠英等[34]对薄型子宫内膜患者冻融胚胎移植前行仿生物刺激，可以明显改善子宫内膜的PI、RI和S/D值，使子宫内膜的血流灌注情况改善，提高子宫内膜的容受性，进而提高胚胎着床率和临床妊娠率。国外研究[35]也同样证实这一观点。仿真生物电刺激是一种安全无创、简单经济的治疗方式，在一定程度上改善薄型子宫内膜的厚度及血流灌注，从而改善子宫内膜容受性。

2.6 生长激素治疗 生长激素(GH)主要是促进生长发育和影响代谢。在人的子宫内膜中存在GH受体，GH促进内膜增长的途径是与GH受体结合，或通过 IGF途径。研究表明[21]，在薄型子宫内膜患者行冻融胚胎移植中，雌激素联合GH可以明显提高子宫内膜厚度及临床妊娠率。Xue-Mei等[36]对 240 例采用人工周期准备内膜行冻融胚胎移植的研究发现，添加GH后，子宫螺旋动脉的血流增加，VEGF及 IGF-1 表达上调。在促排卵过程中，GH和 Gn 一般在早卵泡期同步使用，作用于窦卵泡阶段,不仅增强卵巢反应性，还可以减少诱发排卵所需药物剂量及用药时间。

2.7 改善子宫内膜血流灌注 小剂量阿司匹林、酮可可碱(PTX)、维生素E(VitE)和西地那非等均可以通过改善子宫内膜血流的灌注。小剂量阿司匹林抑制非选择性TXA2生成，扩张血管, 减少血栓形成, 增加子宫内膜血流,同时具有缓解子宫血管痉挛的作用。临床上尚无足够的证据证明阿司匹林可以明显改善IVF的结局。VitE是人体内最主要的抗氧化剂之一，同时也有扩张血管的作用。 PTX是一种非特异性外周血管扩张剂。临床上有单用VitE或联合PTX可改善子宫内膜的厚度。NO释放可以使血管平滑肌松弛，从而引起血管扩张、血流增加，提高临床妊娠率。西地那非应用于薄型子宫内膜的治疗可能是其具有较强的血管扩张作用。

2.8 其他治疗 轻微的子宫收缩对配子、胚胎的运输及胚胎的着床有一定的促进作用，但是过多或过强的宫缩对胚胎着床会产生负面影响。间苯三酚作用于生殖道平滑肌，可减少子宫内膜异常波动。阿托西班不仅可以通过抑制宫缩来改善子宫内膜容受性，还可以在一定程度上改善子宫内膜血流状况，增加子宫内膜容积。阿莫昔芬促排周期结合激素替代周期可以明显增加子宫内膜的厚度，提高临床妊娠率，可能与其具有雌激素和抗雌激素双重作用有关，其在子宫内膜中主要表现为激动作用。三苯氧胺具有抗雌激素和微雌激素的作用，对于雌激素受体阳性的患者，应用三苯氧胺可以有效提高子宫内膜厚度。在促排卵中，尿促性素(HMG)联合三苯氧胺组和HMG联合克罗米芬组比较，前者更能促进子宫内膜增厚，可提高妊娠率和降低流产率。黄体期给予RnRhα可以短暂地提高血清中LH水平，增加血清雌激素水平，提高子宫内膜厚度，提高妊娠率。Depalo等[37]的研究证明了这一观点。运用中药、针灸等治疗来治疗薄型子宫内膜，也可取得一定的疗效。

3 展 望

综上所述，子宫内膜厚度是影响子宫内膜容受性的主要因素之一。薄型子宫内膜的治疗方法多种多样，目前尚无诊疗指南或共识，雌激素在月经周期中，特别是增生期子宫内膜中起主要的作用。在薄型子宫内膜治疗中，雌激素或雌激素联合其他治疗方法是目前运用较多的，也取得了一定的疗效，但各研究报道的结果并不完全一致。PTX、VitE、阿司匹林等已被用来改善子宫内膜血供，干细胞也逐渐被运用在薄型子宫内膜上，最佳的治疗还有待进一步的研究发现。

参 考 文 献

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