药物性肝损伤诊治现状和进展

方志雄，张海明　综述，陈　军审校（.湘潭市中心医院，湖南 400；2.中南大学湘雅二医院，湖南长沙400）

药物性肝损伤（DILI）是临床上比较常见的不良反应，随着新药的不断研发与应用、大量保健品的滥用，DILI发病率呈逐年增加趋势。该文通过检索国内外最新发表文献，对DILI发生背景、临床表现与分型、诊断、预后的预测及治疗等方面进行了综述，为临床医生诊断和治疗DILI提供参考。

DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。临床可表现为急慢性肝炎、肝纤维化、肝衰竭，甚至死亡。但由于现阶段缺乏特异的诊断指标和有效的治疗手段，DILI的诊断仍需要进一步研究和规范。2014年美国胃肠病学院（ACG）出版了首部针对临床医生的DILI临床实践指南，为DILI的诊治提供了很好的参考[2]。在中国，由于药品种类繁多，人口基数庞大，中草药保健品泛滥，公众及医务人员认知不足，缺乏规范符合中国国情的DILI指南等诸多原因，DILI成为发病率仅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病的肝损伤疾病[3]。因此，2015年中华医学会肝病分会药物性肝病学组也发布了中国版DILI诊治指南[1]，针对我国的实际情况制定了一系列诊治标准。

1　引起DILI的药物

目前，引起DILI的药物种类繁多，几乎涉及了全部类别，如抗感染药物（含抗结核药物），抗肿瘤药物（吉西他滨），中草药及营养保健品（何首乌、大黄、逍遥丸、百消丹等），中枢神经系统药物（苯巴比妥等），代谢性疾病用药（甲硫氧嘧啶等），非甾体类抗炎药物（扑热息痛等），性激素类药物（雌激素类药物），生物制剂（利妥昔单、PD-1拮抗剂等）。国内有报道相关药物涉及TCM（23.0%）、抗感染药物（17.6%）、抗肿瘤药物（15.0%）、激素类药物（14.0%）、心血管药物（10.0%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制剂（4.7%）、镇静和神经精神药物（2.6%）等[1]。

2　DILI的临床分型和表现

临床上根据发病机制将DILI分为固有型DILI和特异质型DILI（IDILI）。固有型DILI具有剂量依赖性及可预测性，个体差异小。IDILI具有不可预测性，与药物剂量、患者年龄及性别等关系不大，潜伏期长短不一，临床表现各不相同，个体之间的差异性明显，动物实验难以复制，临床表现多样化[4]。

根据受损靶细胞类型表现，临床上常将DILI分为3 类[5]，即肝细胞损伤型：R≥5；胆汁淤积型：R≤2；混合型：2≤R≤5。R=[谷丙转氨酶（ALT）实测值/ALT 正常值高值（ULN）]/[碱性磷酸酶（ALP）实测值/ALP ULN]。另外还有一类在我国比较常见，由于使用含吡咯双烷生物碱的草药（土三七、千里光等）和免疫抑制剂导致的肝血管损伤型[1]，发病机制尚不清楚，病理表现为门静脉到肝窦各级血管内皮细胞损伤。但DILI的临床分型与病理损伤分型一致性较差，病理损伤以混合型居多，临床分型有待进一步改进[6]。

基于病程，DILI可分为急性DILI和慢性DILI。目前多采用2010年美国药物诱导肝损伤网络（DILIN）提出的慢性DILI定义[5]，是指DILI发生6个月后，血清ALT、谷草转氨酶（AST）、ALP 及总胆红素（TBil）仍持续异常，或影像学存在门静脉高压或组织学存在慢性肝损伤证据。在临床上，急性DILI占绝大多数，其中6%～20%可发展为慢性DILI[7]。慢性DILI约占所有DILI的13.6%，另有研究显示，急性DILI发病3个月后约42%的患者仍存在肝脏生化指标异常，随访1年约17%的患者仍存在肝生化指标异常[8]。胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性DILI[9]。

相较于其他原因引起的急性肝损伤，急性DILI的临床表现一般无特异性。肝损伤轻者可无症状，仅有血清ALT、AST及ALP、谷氨酰转肽酶（GGT）等肝脏生化指标不同程度地升高，或者有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛等消化道症状[10]。淤胆明显者可有皮肤巩膜黄染、粪色变浅和皮肤瘙痒等症状。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现。肝小静脉闭塞症（HVOD）或肝窦阻塞综合征（HSOS）可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现[11]。肝损伤严重者可出现急性肝衰竭（ALF）或亚急性肝衰竭（SALF）。慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝炎（AIH）样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。

我国有数目繁多的中药饮片、中成药、中药汤剂、膏药及一些复方制剂，其组分复杂且易于购得，使得我国中草药引起的DILI占DILI发病首位。而中草药引起的DILI有某些特点。OU等[12]开展的一项多中心、大样本研究显示，中草药引起的DILI有如下临床特征：（1）肝细胞损伤型消化道症状，TBil、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）上升较胆汁淤积型明显；胆囊汁淤积型年龄、皮肤痛痒、ALP较其他两型明显。（2）≥50岁患者女性比率高于小于50岁患者，＜50岁患者ALT、ALP水平高于大于或等于50岁患者，≥50岁患者ALP水平高于小于50岁患者，＜50岁患者肝细胞损伤型比率高于大于或等于50岁患者，≥50岁患者胆汁淤积型比率高于小于 50 岁患者。（3）男性患者 TBil、PT、INR高于女性患者，消化道症状发生频率低于女性患者。（4）既往有肝病患者慢性DILI发生率、肝细胞损伤型发生频率高于既往无肝病患者，胆汁淤积型低于既往无肝病患者。（5）长潜伏期（＞180 d）患者平均年龄和停药到症状消失时间高于短潜伏期患者（＜7 d）。

3　诊　断

目前，由于DILI缺乏特异性的实验室指标和临床表现，因此DILI诊断仍属于排他性诊断，首先要确诊存在肝损伤，其次排除其他病因引起的肝损伤，最后通过Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）评分量表等来明确可疑药物及DILI分型。中华医学会肝病分会药物性肝病学组已经制定了DILI诊断流程，见图1。

图1　DILI诊断流程图

4　DILI严重程度分级

目前临床上一般按照严重程度将急性DILI分为5级，见表1。

表1　DILI的严重程度分级

5　因果关系评估方案

DILI的诊断评估方案最常用的为RUCAM评分量表[13]，见表2。RUCAM 评分量表由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（称为Danan方案）。曾有过多种评估法，实践证明，RUCAM评分量表仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具[14-15]。

表2　RUCAM评分量表

RUCAM量表根据评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为 5 级[13]。极可能（Highly probable）：＞8 分；很可能（Probable）：6～8 分；可能（Possible）：3～5 分；不太可能（Unlikely）：1～2分；可排除（Excluded）：≤ 0分。通常，≥6分患者，被认为诊断基本成立，＜3分患者基本可以排除，3～5分患者，需要进行结构性专家意见重新界定，3位评审专家中，2位以上认为诊断成立，即可诊断，否则排除DILI。完整的DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。诊断举例：DILI，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 9 分（极可能），严重程度3级；DILI，胆汁淤积型，慢性，RUCAM 7分（很可能），严重程度2级。

目前，RACUM评分仍存在某些局限性，如流程复杂、不适于慢性DILI、在有原发性肝病患者中难以判别。因此，2003年美国成立了DILIN[16]。DILIN作为因果关系判定委员会，通过制定针对DILI的临床研究表格。将临床信息记录在这些表格中，并由3位专家分别利用RUCAM评分量表进行因果关系判定。DILIN入选标准：对DILI的合理怀疑；年龄大于2岁；DILI发病后6个月内登记且符合以下的一个或多个条件：ALT或AST＞5 ULN、ALP＞2 ULN、TBil＞2.5 mg/dL 和升高的ALT/AST/ALP、INR＞1.5 和升高的 ALT/AST/ALP。排除标准：对乙酰氨基酚的肝毒性、原发性胆汁性胆管炎、AIH、原发性硬化性胆管炎、慢性胆道疾病、DILI前进行了肝或骨髓移植。DILIN关于DILI的评分标准见表3。

表3　DILIN关于DILI的评分标准

DILIN为美国DILI的收录建立了庞大的数据库，非常有利于对患者的随访、观察和临床资料及样本的收集，为美国的DILI研究提供了强大的数据保障，但存在耗费时间人力长、不能及时为临床甚至药物研究提供帮助、对评审肝病专家条件无法要求等缺点，但其准确性及可靠性较高，同时对DILI研究的科研价值大，在缺乏特异性诊断指标的情况下，可以应用类似方法对诊断标准进行研究，以便能找到更有效、特异的诊断方法。

6　预后的预测

停用肝损伤药物后患者多自行恢复，少许慢性化并最终进展至肝纤维化，治疗及好转率达90%以上[17-18]。Hy′s法则对判断DILI预后有重要参考价值[5]。Hy′s法则认为，若一种药物在临床Ⅲ期试验中有患者出现血清ALT或AST＞3 ULN和TBil＞2 ULN的肝细胞性黄疸，则约10%可发展为ALF[19]。

该法则一直被美国FDA沿用至今，作为预测药物临床试验肝毒性的评判标准，出现1例Hy′s病例是令人担忧的，出现2例则提示在扩大的人群中可能导致急性肝功能衰竭，需要再进一步扩大人群验证该药物的肝毒性，验证后有可能退出临床试验。

目前，在国外一些研究机构通过应用基因组学、转录组学、蛋白组学及代谢组学等，推动了对DILI预测的进一步研究。如美国CHEN等[20]基于每天剂量、口服药物亲脂性（logP）及该药物的反应性代谢物共价结合（RM），通过多变量回归分析定义方程中的系数开发了一种新的DILI评分计算数字模型，以评估与口服药物有关的DILI风险严重程度。具体为DILI评分=0.608×log（每天剂量/mg）+0.227×logP+2.833×（RM 形成）。该模型可应用于预测DILI的严重性，并可以帮助选择正在研究开发的药物。

美国的WATKINS等[21]开发了DILI-sim软件，即DILI的电子模型。该模型从药代动力学、发生机制（包括胆汁酸转运蛋白抑制、线粒体损伤、过氧化物应激）及在不同患者中发现差异性等多方面模拟和预测药物的肝细胞毒性，到目前为止，该系统模型在23个测试药物中准确预测了21个药物的安全性（90%）。

英国的HESLOP等[22]以元代肝细胞为基础，分别引入肝巨噬细胞、星状细胞、胆道细胞，建立多细胞的3D模型系统。通过综合检测药物在模型中的代谢，分析药物-蛋白质的相互作用，单信号通路到多信号网络，在人体不同个体中获得HLA限制性、T细胞特异性相关信息，全面综合分析特异质性DILI的发生机制。

礼来公司的STEVENS等[23]建立TransQST：药物毒性评分系统。该评分系统有如下特点：（1）通过建立基于生理药代动力学和药效动力学（PBPK/PD）模型，以研究组织细胞器在药物或其他代谢物暴露时的反应方式；（2）通过量化评分系统评价药物对肝、肾、心血管和消化道的损伤程度；（3）利用TransQST系统量化PB-PK/PD之间作用关系，并在人群中进行验证，实现将动物实验数据安全转化到人类，尽可能将药物安全性和毒性评价进行数字化或量化，综合生物信号传导、分子调节网络信号传导图、药物特征等建立药物毒性图谱。

由于常规的生化指标如ALT、AST等存在敏感度和特异度不高等缺点，在预测和早期诊断方面存在局限性，因此，其他一些DILI生物学标志物如MircoRNA、细胞角蛋白 18（CK-18），高迁移率族 B1（HMGB1）蛋白、肝脂肪酸结合蛋白（L-FABP）等成为研究热点，见表4。如RUSSO等[24]通过检测DILI患者血清miRNAs发现，DILI过程中血清miRNA-122先于ALT升高，揭示miRNA是预测和诊断DILI的潜在生物学标志物。

表4　DILI的生物学标志物

7　治　疗

DILI的基本治疗原则是：（1）尽早停用及避免再次使用可疑肝损伤药物；（2）如确定需要使用该药，应充分权衡利弊与风险；（3）根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；（4）ALF/SALF等危重症患者必要时可考虑人工肝替代治疗或肝移植。

停药标准：（1）血清 ALT 或 AST＞8 ULN；（2）ALT或 AST＞5 ULN，持续时间大于或等于 2 周；（3）ALT 或AST＞3 ULN，伴 TBil＞2 ULN 或 INR＞1.5；（4）ALT 或AST持续大于3 ULN，且疲劳及消化道症状逐渐加重，和（或）嗜酸性粒细胞增多（＞5%）。

IDILI目前缺乏特效治疗手段。对成人药物性ALF/SALF早期，可选用N-乙酰半胱氨酸。视病情可按50～150 mg/（kg·d）给药。异甘草酸镁可有效降低血清ALT水平，减轻肝脏炎症，可用于治疗ALT/AST明显升高为主的急性DILI。

糖皮质激素应用指征：（1）出现皮疹、发热、嗜酸性粒细胞升高等超敏反应。（2）合并AIH。

胆汁淤积型或混合型DILI可试用熊去氧胆酸、腺苷蛋氨（SAMe），无禁忌证时可试用糖皮质激素。妊娠期合并胆汁淤积型DILI，可试用SAMe，但应加强胎儿监护。

异甘草酸镁可加快混合型DILI患者肝功能的恢复，疗效较好[25]。另外，还原型谷胱甘肽护肝、水飞蓟素、双环醇及多烯磷脂酰胆碱等对DILI也有辅助治疗意义。

8　结　语

由于DILI的临床表现多样，缺乏特异性，预防和及早发现DILI成为最重要的处理方法和措施。这包括：（1）在临床用药过程中，注意识别DILI高风险患者，充分权衡用药风险及利弊，用药过程中监测肝功能各项指标，及时停用可疑肝损药物及选用适当药物治疗。（2）临床医生应该严格把握用药指征，充分了解药物配伍原则和配伍禁忌，根据患者年龄、体重、肝肾功能等个体化用药。（3）加强公众的健康教育和宣传，使其了解中草药、中成药、HP等药物的潜在不良反应，引导其改变“中药无毒”的错误观念。（4）研发更简单、有效的特异性DILI生化学诊断标志物，规范及优化DILI治疗标准。（5）在临床实践和科研中可充分加以运用HepaTox网站和LiverTox网站，加强医药专业人员和公众对DILI的认知。这些对DILI的防治有重大意义。