雷替曲塞联合奥沙利铂经导管动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的疗效研究

王世坤，谢岳云

中国人民解放军第一八一医院肿瘤科，广西 桂林 541001

原发性肝癌在中国是常见的恶性肿瘤之一，手术切除是首选治疗方法，随着医疗手段的不断改进，肝癌的手术切除率显著提高[1]，但术后复发率高，且多数患者发现时已属中晚期，失去了手术切除机会。经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是治疗中晚期肝癌的重要方式之一，TACE主要依靠化疗药物及栓塞供血动脉达到治疗目的。但其化疗方案较多，迄今为止尚无标准的肝癌化疗药物或方案[2]。雷替曲塞为高选择性抗代谢新药，目前用于一线治疗晚期结直肠癌和恶性胸膜间皮瘤，疗效显著，耐受性较好。其作用机制：通过叶酸盐转运载体转运至细胞内，被多聚谷氨酰合酶代谢为多聚谷氨酰化合物，选择性抑制胸苷酸合成酶，从而产生抗肿瘤作用。该药给药方便，不良反应轻微，抗肿瘤作用确切，广泛应用于各种实体瘤的治疗[3]，目前尚未见该药应用于肝癌的介入治疗。吡柔比星为半合成蒽环类抗肿瘤抗生素，作用机制：吡柔比星快速进入细胞内，嵌入DNA双螺旋链，抑制DNA聚合酶α和β，阻碍核酸合成，使肿瘤细胞终止于G2期而不能进行细胞分裂，导致肿瘤细胞死亡。其抗肿瘤活性与多柔比星相当或略高；不良反应为骨髓抑制，主要为白细胞下降，其他不良反应（如肝肾功能不全、脱发、胃肠道反应及心脏不良反应）轻[4]。本研究探讨了雷替曲塞和吡柔比星在肝癌介入治疗中的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年6月至2014年11月中国人民解放军第一八一医院收治的75例原发性肝癌患者的临床资料。纳入标准：①经影像学[B超、CT、数字减影造影（DSA）等]、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）检查及病理检查确诊为原发性肝癌；②生存期≥3个月；③无手术指征或拒绝手术治疗；④肝功能Child-Pugh分级为A级或B级；⑤体力状况尚可，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分为0～2分；⑥外周血象基本正常，血小板（PLT）≥100×109/L，白细胞计数（WBC）≥4.0×109/L，血红蛋白（Hb）≥110 g/L；⑦心、肝、肾及凝血功能无明显异常；⑧巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期为A～C期。依据治疗方法的不同将患者分为研究组（n=39）和对照组（n=36）。两组患者的性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤供血动脉、门脉转移情况、BCLC分期、肝炎情况、TACE次数、AFP水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

1.2 方法

采用Seldinger技术行右侧股动脉穿刺插管，将5 F导管置入腹腔干和肝动脉，进行DSA，确认肿瘤靶血管，超选择插管至肿瘤靶动脉给药。栓塞化疗：研究组患者采用雷替曲塞4 mg混合碘油，对照组患者采用吡柔比星150 mg混合碘油，两组的灌注化疗药物均为奥沙利铂100 mg。碘油用量则根据患者的实际情况进行选择（5～15 ml）。化疗药物的剂量视患者全身和肝功能情况情况略有调整，全身及肝功能情况尚可的情况下，肿瘤直径较大、造影显示富血供的患者可适量增加化疗药物剂量；全身情况较差、肝功能异常或肿瘤直径较小的情况下，可适当减少化疗药物剂量；雷替曲塞的总剂量为2～8 mg，吡柔比星的总剂量为100～200 mg，奥沙利铂的总剂量为50～150 mg。对于部分肿瘤直径较大、造影显示富血供或血管直径较粗的患者加用明胶海绵栓塞。研究组39例患者中，每例患者治疗3～4次，共126例次；对照组36例患者中，每例患者治疗3～4次，共121例次；两次治疗的间隔时间为4～6周，化疗栓塞前复查上腹部增强CT扫描、B超、AFP、血常规、肝肾功能、凝血功能等，针对复查结果判定是否需要继续采取介入治疗。若肿瘤达到完全缓解，可每3～6个月随访一次，随访需复查上腹部增强CT扫描、AFP、肝肾功能、血常规等，当可疑为部分缓解、疾病稳定或疾病进展时在预定的时间之前复查，随访终点为患者死亡。

表1 两组患者的基本临床特征

1.3 观察指标

观察两组患者的近期疗效、生存情况、AFP改变情况（AFP下降超过50%记为下降）、不良反应发生率及血常规和肝肾功能指标。

1.4 评价标准

根据改良实体瘤疗效评价标准[5]进行疗效评价：完全缓解（complete response，CR），所有目标病灶完全消失；部分缓解（partial response，PR），基线病灶长径总和缩小≥30%；疾病稳定（stable disease，SD），基线病灶长径总和缩小但未达PR或增加但未达疾病进展（progressive disease，PD）；PD，基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。不良反应评价依据WHO制定的抗癌药急性与亚急性不良反应表现及分级标准，分为0～4级[6]。神经系统不良反应评价根据Levi等[7]制定的奥沙利铂专用感觉神经毒性分级标准。

1.5 统计学分析

采用SPSS 13.0软件-对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验；生存曲线采用Kaplan-Meier法绘制，组间比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

研究组患者的疾病控制率为92.31%（36/39），与对照组的83.33%（30/36）比较，差异无统计学意义（χ2=0.704，P=0.401）。（表2）

表2 两组患者的近期疗效

2.2 生存情况的比较

研究组患者的1年生存率为30.8%，中位生存时间为7个月，标准误为0.929，95%CI为5.179～8.821；对照组患者的1年生存率为16.7%，中位生存时间为6个月，标准误为1.284，95%CI为3.484～8.516，组间比较差异无统计学意义（P=0.270）。（图1）

图1 两组患者的生存曲线

2.3 AFP改变情况的比较

治疗前两组患者的AFP均高于250 ng/ml，但两组比较差异无统计学意义（t=1.677，P=0.098）。治疗3～4个周期后，研究组患者的AFP下降率为17.95%（7/39），与对照组的36.11%（13/36）比较，差异无统计学意义（χ2=3.158，P=0.076）。

2.4 不良反应发生率的比较

术后3天研究组患者发热、肝区疼痛及恶心呕吐的发生率均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。两组患者均未发生神经系统不良反应。（表3）

表3 两组患者不良反应发生率的比较

2.5 血常规及肝肾功能指标的比较

治疗前两组患者的总胆红素（TB）、直接胆红素（DB）、血浆白蛋白、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Cr）、WBC、Hb水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后研究组患者的血浆白蛋白水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；ALT、AST、γ-GT、WBC水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。治疗后研究组患者的TB、DB、ALT、AST水平均明显高于治疗前（P＜0.01），血浆白蛋白水平低于治疗前（P＜0.05）；治疗后对照组患者的TB、DB、ALT、AST、WBC水平均高于治疗前（P＜0.05），血浆白蛋白水平明显低于治疗前（P＜0.01）。部分患者出现一过性肝功能、血常规改变，1周后基本恢复正常。（表4、表5）

表4 治疗前后两组患者血常规的比较（±s）

表4 治疗前后两组患者血常规的比较（±s）

注：*与治疗前比较，P＜0.05

组别研究组（n=39）对照组（n=36）t值P值6.34±2.06 7.05±2.74 1.275 0.206 6.51±2.21 9.16±3.18*4.158 0.000 119.2±21.8 124.0±20.3 0.973 0.334 112.4±18.6 118.4±19.6 1.364 0.177 WBC（109/L）治疗前治疗后Hb（g/L）治疗前治疗后

3 讨论

TACE是治疗中晚期肝癌的姑息治疗方法之一，可将15%～55%患者的中位生存时间从16个月延长到20个月以上[8]。但是，目前TACE并无标准的化疗栓塞方案[4]，TACE涉及药物种类、剂量、化疗方式及栓塞物的选择，而且需要制定计划重复治疗。研究证实，多药联合化疗治疗晚期原发性肝癌的疗效较好[9]，但仍无法延长平均生存时间，究其原因与肿瘤大小、是否有包膜、门静脉癌栓情况、Child-Pugh分级、血清AFP水平、肿瘤碘油的沉积情况有关[10]。根据以上因素制定一个合理、有效的单独或联合治疗方案以获得最佳疗效显得尤为重要。近年来临床上多强调综合治疗[11]，根据微波消融、射频消融、125I粒子植入、索拉菲尼靶向药物、中医中药等治疗方法的优缺点[12]，同时结合患者的个体情况，制定联合治疗方案，力求最大程度地控制肿瘤、延长生存期、提高生活质量。TACE仍是治疗中晚期肝癌的重要方式之一，随着新型抗肿瘤药物及剂型的出现，TACE治疗亦衍生出多种新的抗肿瘤药物灌注化疗栓塞方案，寻求有效的化疗方案仍是临床研究的重点。

表5 治疗前后两组患者肝肾功能指标的比较（±s）

表5 治疗前后两组患者肝肾功能指标的比较（±s）

注：a与治疗前比较，P＜0.01；b与治疗前比较，P＜0.05

组别研究组（n=39）对照组（n=36）t值P值组别研究组（n=39）对照组（n=36）t值P值组别研究组（n=39）对照组（n=36）t值P值TB（μmol/L）治疗前15.30±5.18 14.01±4.76 1.120 0.266 ALT（U/L）治疗后20.03±7.48a 22.54±7.19b 1.479 0.143治疗后9.02±2.55a 9.67±2.81b 1.050 0.297治疗前6.75±1.83 6.43±1.19 0.904 0.369 AST（U/L）治疗前39.19±6.48 37.82±4.48 1.072 0.288 ALP（U/L）治疗后36.08±6.67b 33.49±3.93a 2.067 0.043治疗前39.01±14.48 42.78±16.23 1.063 0.291 γ-GT（U/L）治疗前144.0±52.9 162.4±59.0 1.416 0.161治疗后65.14±24.62a 132.5±51.0b 7.185 0.000治疗后78.22±30.10a 125.6±48.4b 5.043 0.000治疗后138.8±51.0 175.2±61.0 2.811 0.006 DB（μmol/L）治疗前49.45±18.52 52.45±20.06 0.673 0.503 BUN（mmol/L）治疗前4.72±1.74 4.43±1.23 0.838 0.405治疗后4.18±0.99 4.60±1.31 1.574 0.120血浆白蛋白（g/L）治疗前123.4±45.8 122.3±47.2 0.099 0.922 Cr（μmol/L）治疗前80.53±28.08 69.75±26.97 1.693 0.095治疗后122.3±46.8 143.8±53.5 1.854 0.068治疗后77.43±24.39 67.80±17.22 1.987 0.051

本研究采用雷替曲塞联合奥沙利铂的灌注化疗栓塞方案，以雷替曲塞混合碘油栓塞肿瘤供血动脉，雷替曲塞为高选择性抗代谢药，可抑制胸苷酸合成酶，从而抑制细胞DNA合成，且能长时间潴留在细胞内发挥细胞毒性作用[13-14]；同时以奥沙利铂进行肝动脉灌注化疗，直接将化疗药物注射到肿瘤局部。结果发现，此治疗方案效果满意，疾病控制率可达92.31%，1年生存率为30.80%，均高于对照组，但差异无统计学意义，可能与本研究入组病例数少且入组时间较短有关。原发性肝癌患者可以从雷替曲塞联合奥沙利铂治疗中取得较好的临床获益，主要表现为肿块缩小、AFP水平下降，且术后不良反应（发热、恶心呕吐、肝区疼痛）减轻，肝肾功能改善。

综上所述，雷替曲塞联合奥沙利铂治疗原发性肝癌不良反应较少，其近期疗效与吡柔比星联合奥沙利铂治疗效果相当，远期疗效有待临床进一步研究。

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