基于随机行走模型评价芙蓉膏外敷联合中药内服对活动期类风湿关节炎患者炎症指标的影响①

郭锦晨 刘 健 忻 凌 黄 旦 周 巧 宋 倩

(安徽中医药大学研究生院,合肥 230038)

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是以关节滑膜慢性炎症为主的异质性、系统性、自身免疫性疾病，其病理特征主要是炎性细胞浸润、滑膜细胞增生，RA患者体内存在着细胞因子平衡失调，主要表现为促炎因子 IL-17、TNF-α 等上升及抑炎因子 IL-4、IL-35等下降，从而导致机体免疫炎症反应的发生[1,2]。西药治疗RA疗效难以令人满意，且不良反应严重,而中医药治疗RA具有独特的优势，其疗效已得到广泛认同。刘健等[3]结合多年理论研究、临床实践和动物实验，提出了从脾论治RA的观点，并总结RA的病机为脾虚湿盛，气血亏虚，痰瘀互结，以脾虚为本、湿浊痰瘀为标[4]。通过大量的临床数据挖掘研究发现，我院风湿病科辨治活动期RA确立清热解毒、健脾化湿、祛风通络、活血祛瘀之法，用药以清热解毒药、健脾化湿药、祛风除湿药、活血通络药为主，健脾化湿以治本，清热利湿以治标，兼以行气活血化瘀、祛风除湿通络，标本兼治，攻补兼施。结合外治以清热解毒、消炎止痛之剂芙蓉膏，内外合治可有效改善患者的免疫、炎症、氧化应激指标，具有较好的抗炎、抗氧化与免疫调节作用[5]。芙蓉膏为本院院内制剂，由木芙蓉叶、藤黄、生南星、冰片、薄荷油等中药组成，具有清热、消炎、止痛、消肿、托毒等功效[6]。本文通过研究芙蓉膏外敷联合中药内服治疗活动期RA方案中的幂律现象，基于长程时序模式，利用随机行走模型，对活动期类风湿关节炎患者的炎症指标ESR、Hs-CRP进行临床疗效评价，尝试实现以药物为核心的临床疗效评价研究，验证我院风湿病科使用芙蓉膏外敷联合中药内服内外结合治疗活动期RA的有效性、科学性。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1诊断标准 依据2010年美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出的最新RA分类标准和评分系统[7]。根据评分系统评分，总得分6分以上可诊断RA。RA 的病情活动标准：采用欧洲抗风湿联盟制定的改良疾病活动性标准(3变量)，简称DAS28-3[8]。

1.1.2纳入及排除标准 纳入标准：①年龄18～75岁；②符合RA诊断标准；③患者均为活动期，DAS28评分>2.6；④治疗前后均有实验室生化检查。排除标准：①不符合RA诊断标准；②合并心血管、脑、肺、肝、肾和造血系统等严重疾病或近期有严重感染以及严重关节外表现需要使用糖皮质激素的患者；③妊娠期或哺乳期女性患者；④治疗前或治疗后无实验室生化检查单；⑤精神病患者；⑥晚期患者，关节严重畸形，完全丧失关节功能者；⑦研究者认为不宜纳入者。

1.1.3一般资料 收集安徽中医药大学第一附属医院风湿病科2012年5月至2016年12月活动期RA住院患者的病历资料，确诊活动期RA 4 832例。选取下列生化指标：血沉(ESR)、超敏-C反应蛋白(Hs-CRP)。所涉及生化指标均在安徽中医药大学第一附属医院实验中心检测，ESR采用魏氏法，Hs-CRP采用日立7060型全自动生化分析仪进行测定。本次研究方案经安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会批准后实施。

1.2方法

1.2.1治疗方法 仅仅使用内服中药的为对照组2 253例，不仅使用中药内服而且使用芙蓉膏外敷治疗的为治疗组2 579例。中医辨证论治，中药内服一日一剂。芙蓉膏外敷：芙蓉膏(安徽中医药大学第一附属医院制剂中心生产，批号：20130068，下同)。用温水洗净患处，擦干水后，用芙蓉膏和适量蜂蜜调成糊状，均匀敷盖于病变部位，厚度2 mm左右，然后用纱布外敷并固定，每12 h换敷1次。

1.2.2数据提取及处理 利用SQL Server管理工具从安徽中医药大学第一附属医院风湿病科临床数据库中将入选患者住院病历的全部数据进行提取、转换，建立新数据库。然后清理噪声数据，经过逻辑性检错，核查无误后锁定数据。因为根据随机行走模型建模思路，临床中疗效指标如症状体征、理化指标和一些量表指标的过程性变化反映了相应治疗方案的效果，所以我们可将ESR、Hs-CRP作为一个评价指标进行随机行走模型评价。

2 结果

2.1患者的一般情况及合并疾病情况 共计4 832例类风湿关节炎患者符合本研究要求，其中实验组2 579例，男女比例为1∶ 4.65，对照组2 253例，男女比例为1∶5.07。治疗前，两组患者在性别、年龄及合并高血压(Hypertension，HP)、2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)、肝功能异常(Abnormal liver function，ALF)、间质性肺炎(Interstitial pneumonia，IP)和中度贫血(Moderate anemia，MA)等方面，差异无统计学意义(P>0.05)。但两组在合并肝功能异常方面的差异具有统计学意义(P<0.01)，见表1、2。

2.2内服中药频次及核心处方情况 两组患者每人均取一张中药处方，内服中药使用药物涉及400余味，实验组2 579张处方累计使用频次58 400次，对照组2 253张处方累计使用频次43 271次，均以茯苓、甘草、陈皮、薏苡仁、山药、泽泻、麦芽、姜半夏等健脾化湿药(利水渗湿药、理气药、补气药、化痰药、消食药)，丹参、红花、桃仁、鸡血藤等活血通络药，威灵仙、豨莶草、独活、伸筋草等祛风除湿药，蒲公英、白花蛇舌草、车前草、紫花地丁等清热解毒药等四类为主，两组频次排名前20味中药见表3。经复杂网络技术分析药物频数，实验组内服中药核心处方为：丹参、薏苡仁、红花、陈皮、甘草、茯苓、蒲公英、桃仁、山药、威灵仙。对照组内服中药核心处方为：茯苓、丹参、甘草、陈皮、红花、薏苡仁、山药、桃仁、蒲公英、威灵仙。

2.3患者的合并用药情况 两组患者在院内制剂、非甾体抗炎药(NSAIDS)、改变病情抗风湿药(DMARDs)等合并用药方面的差异无统计学意义(P>0.05)。但在合并糖皮质激素(Glucocorticoid，GC)方面差异具有统计学意义(P<0.01)。其他合并用药包括新风胶囊(Xinfeng Capsule，XFC)、黄芩清热除痹胶囊(Huangqin Qingre Chubi capsule，HQC)、非甾体抗炎药(NSAIDS)、来氟米特(Lefluno-mide，LEF)、甲氨喋呤(Methotrexatum，MTX)、羟氯喹(Hydroxychloroquine，HCQ)和氨基葡萄糖(Glucosamine)。见表4。

表1两组RA患者的一般情况

Tab.1GeneralsituationoftwogroupsofpatientswithRA

GroupsCases(n)Male/FemaleAverage age(x±s,year)Average course oftreatment (x±s,day)Experimental group2 579456/2 12353.18±13.2218.90±10.26Control group2 253371/1 88253.86±13.4116.54±9.62

表2两组RA患者的合并疾病情况

Tab.2ComorbidityofRAintwogroups

GroupsHPT2DMALFIPMAExperimental group545(0.211)225(0.087)69(0.026)248(0.096)36(0.013)Control group531(0.235)207(0.092)90(0.039)266(0.118)28(0.012)

表3两组RA患者的内服中药前20味情况

Tab.3Top20oralherbsintowgroupsofRApatients

Experimental group(n=2 579)HerbsNumber of occurrencesFrequency of use(%)Control group(n=2 253)HerbsNumber of occurrencesFrequency of use(%)Fu Linga1)2 34991.08Fu Ling1)1 70475.63Gan Cao2)2 24687.09Chen Pi4)1 63172.39Chen Pid2 19284.99Gan Cao2)1 62972.30Dan Shen3)2 18384.65Dan Shen3)1 60271.11Yi Yi Ren1)2 16884.06Shan Yao2)1 46464.98Hong Hua3)2 13182.63Hong Hua3)1 45064.36Pu Gong Ying5)2 05379.60Yi Yi Ren1)1 40062.14Tao Ren3)2 01478.09Tao Ren3)1 34759.79Wei Ling Xian6)2 00277.63Wei Ling Xian6)1 27556.59Shan Yao2)1 96976.35Pu Gong Ying5)1 16951.89Xi Qian Cao6)1 74267.55Xi Qian Cao6)1 00944.78Bai Hua She She Cao5)161062.43Ji Xue Teng3)88939.46Ze Xie1)1 60362.16Ze Xie1)86738.48Ji Xue Teng3)127949.59Mai Ya7)84637.55Mai Ya7)1 00739.05Bai Hua She She Cao5)80735.81Ban Xia8)99038.39Ban Xia8)72932.36Ren Dong Teng5)78130.28Du Zhong2)72932.36Du Zhong2)77129.89Bai Zhu2)62327.65Che Qian Cao1)76929.82Huang Qi2)59726.49Zi Hua Di Ding5)76729.74Chuan Xiong3)58025.74

Note：Frequency of use=number of formulae recording the use of the herbs/total number of selected formulae.1)Diuretics for eliminating dampness,include:Fu Ling,Yi Yi Ren,Ze Xie,Che Qian Cao;2)Tonifying deficiency medicine,include:Gan Cao,Shan Yao,Du Zhong,Bai Zhu,Huang Qi;3)Blood activating and stasis eliminating drugs,include:Dan Shen,Hong Hua,Tao Ren,Ji Xue Teng,Chuan Xiong;4)Qi regulating drugs,include:Chen Pi;5)Heat-clearing drug,include:Pu Gong Ying,Bai Hua She She Cao,Ren Dong Teng,Zi Hua Di Ding;6)Herbs for dispelling wind dampness,include:Wei Ling Xian,Xi Qian Cao;7)Digestant drug,include:Mai Ya;8)Expectorant,include:Ban Xia.

2.4炎症指标的随机行走模型评价 基线资料分析显示，患者的一般情况、内服中药频次及核心处方情况等方面，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

实验组患者ESR共有2 017次综合评价记录，患者好转或改善系数为0.479 9。临床意义在于患者综合指标每改善一分，需要行走3.88步，或者每正向行走一步，综合改善率为25.77%，或在评价临床疗效时，以评价指标实测值乘以0.479 9为期望改善值。对照组患者ESR共有1 115次综合评价记录，患者好转或改善系数为0.357 0。临床意义在于患者综合指标每改善一分，需要行走5.66步，或者每正向行走一步，综合改善率为17.68%，或在评价临床疗效时，以评价指标实测值乘以0.357 0为期望改善值。见图1、表5。

实验组患者Hs-CRP共有2 834次综合评价记录，患者好转或改善系数为0.537 4。临床意义在于患者综合指标每改善一分，需要行走3.38步，或者每正向行走一步，综合改善率为29.58%，或在评价临床疗效时，以评价指标实测值乘以0.537 4为期望改善值。对照组患者Hs-CRP共有1 805次综合评价记录，患者好转或改善系数为0.448 2。临床意义在于患者综合指标每改善一分，需要行走4.28步，或者每正向行走一步，综合改善率为23.36%，或在评价临床疗效时，以评价指标实测值乘以0.448 2为期望改善值。见图2、表6。

表4两组RA患者的合并用药情况

Tab.4CombineduseofdrugsintwogroupsofRApatients

GroupsXFCHQCNSAIDsLEFMTXHCQGCGlucosamineExperimental group834(0.323)658(0.255)2 140(0.829)1 534(0.594)912(0.353)782(0.303)1 618(0.627)702(0.272)Control group769(0.341)536(0.238)1 663(0.738)1 274(0.565)671(0.297)685(0.304)1 082(0.480)514(0.228)

表5两组RA患者ESR随机行走模型评价指标

Tab.5EvaluationindicatorsofESRrandomwalkmodelintwogroupsofpatientswithRA

GroupsMaximum ofstochastic volatilityWalkingstepsPositive growthrate of walkingStochastic fluctuationpower law valueRate ofincreaseIndex recordtimesRatioExperimental group9683 7560.257 70.364 2±0.124 60.479 92 0173.88Control group3982 2510.176 80.173 5±0.128 80.357 01 1155.66

表6两组RA患者Hs-CRP随机行走模型评价指标

Tab.6EvaluationindicatorsofHs-CRPrandomwalkmodelintwogroupsofpatientswithRA

GroupsMaximum ofstochastic volatilityWalkingstepsPositive growthrate of walkingStochastic fluctuationpower law valueRate ofincreaseIndexrecord timesRatioExperimental group1 5235 1490.295 80.389 5±0.108 10.537 42 8343.38Control group8093 4630.233 60.362 9±0.073 80.448 21 8054.28

图1 两组RA患者ESR随机行走模型评价Fig.1 Evaluation of ESR random walk model in two groups of patients with RA

图2 两组RA患者Hs-CRP随机行走模型评价Fig.2 Evaluation of Hs-CRP random walk model in two groups of patients with RA

3 讨论

随机行走模型是集概率论和耗散结构理论于一体的探索事物运动规律的方法[9]。随机行走模型的长程关联及数理概率论与人类疾病的发展规律类似，疾病的每一种症状都受患者自我感受能力、机体抗病能力和治疗措施等多种因素的影响。随机行走模型是否存在长程关联，其直接含义为指标体系是否有效，这对中医临床中能否建立广泛认可且有效的综合指标体系具有重要意义。在确认长程关联的基础上，可通过计算随机行走累计波动值和随机行走点的比值(我们称之为随机正向增率)来衡量疗效的好坏[10]。

中医药内外合治相辅相成，互相弥补不足，增强疗效，能较好改善RA患者的临床症状和体征，减少并发症和副作用，复发率低，显著提高患者生活质量，发展前景广阔，正成为临床研究的一大热点。“内病外治，由表透里”，奏效迅捷，中医外治法种类多、直达病所、起效快、毒副作用少，是治疗类风湿关节炎不可或缺的一大手段[11]。RA中医学病机为脾胃虚弱，湿浊内生；气血不足，营卫失调；痰瘀互结，脉络阻滞。中医证候呈现脾虚湿盛、虚实夹杂的特征[12,13]。本院风湿病科从脾论治活动期RA，运用中药内服结合中医外治疗法，内服中药处方以健脾化湿以治本，清热利湿以治标，兼以行气活血化瘀、祛风除湿通络，外治法如中药熏蒸、院内制剂外敷、足浴、TDP照射、贴敷膏药等，可有效改善患者的临床症状与免疫炎症、氧化应激指标，提高生活质量[14,15]。芙蓉膏为本院院内制剂，具有清热解毒、消肿止痛之功，现代研究其对急、慢性炎症均有抑制作用，外敷可治疗多种关节炎症[16]，对炎症早期血管通透性增强、渗出和水肿有明显的抑制作用，对炎症后期结缔组织增生也有抑制作用[17]，是我院风湿病科最常用的外用药之一。

由表1～4等基线资料分析显示，患者性别、平均年龄等一般情况及骨关节炎、骨质疏松症、干燥综合征、高血压、2型糖尿病、间质性肺炎、中度贫血等合并疾病情况，内服中药频次频率及核心处方情况，患者服用新风胶囊、黄芩清热除痹胶囊、非甾体抗炎药、来氟米特、甲氨喋呤、羟氯喹、氨基葡萄糖等合并用药情况等方面，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。随机行走分析，两组患者ESR、Hs-CRP的随机波动幂律值提示患者的炎症指标ESR、Hs-CRP的变化和患者接受的干预措施存在长程关联，也就是说患者接受的治疗措施影响着患者炎症指标的变化。芙蓉膏外敷联合中药内服的实验组在随机波动最大值、行走正向增长率、综合评价指标递增率、综合改善率、综合评价指标记录次数、期望改善值等方面均优于对照组。反映了芙蓉膏外敷联合中药内服降低活动期RA患者ESR、Hs-CRP的确切作用。

综上所述，本研究利用随机行走模型评价芙蓉膏外敷联合中药内服对活动期类风湿关节炎患者炎症指标的影响，两组患者综合评价指标和接受的干预措施存在长程关联，芙蓉膏外敷联合中药内服患者炎症指标的改善效果优于单纯使用中药内服。利用随机行走模型可以比较客观地评价慢性疾病临床干预的远期效果，但对异常值不敏感，有待于进一步挖掘处理，建立有中医临床特色的纵向综合疗效分析。

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