内异止痛方直肠用药对子宫内膜异位症痛经患者血清癌抗原125和血管内皮生长因子的影响

余世强，李 江

(深圳市南山医院妇科，广东 深圳 518052)

子宫内膜异位症是指具有生长功能的子宫内膜组织在子宫外种植、生长、浸润而引起的病症，可发生于盆腔内外各个系统，引起相应的临床表现[1]，其典型表现为继发性痛经及进行性加重。由于痛经不仅给患者生活、工作带来严重影响，还会带来精神焦虑。目前，西医尚无治疗该病的满意方法，如何有效治疗子宫内膜异位症痛经，提高患者生活质量，已成为妇产科医生亟需解决的问题。笔者自拟内异止痛方直肠用药治疗子宫内膜异位症痛经患者30例，临床效果明显，现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 子宫内膜异位症诊断标准 参照《中华妇产科学》[4]相关内容制定子宫内膜异位症诊断标准。①继发性渐进性痛经、慢性盆腔痛、性交痛；②经期少腹、腰骶不适进行性加剧；③周期性直肠刺激症状进行性加剧，后穹窿、子宫骶骨韧带或子宫峡部触痛性结节；④附件粘连包块伴包膜结节感，月经前后附件包块大小有明显变化(未用抗炎治疗)；⑤B型超声提示子宫内膜异位；⑥经开腹手术或腹腔镜手术证实患者有子宫内膜异位症者。凡有前3项之一和后3项之一，即可诊断为子宫内膜异位症。

1.1.2 痛经气滞血瘀证诊断标准 参照《中医妇科学》[2]及《中医病证诊疗标准与方剂选用》[3]制定痛经气滞血瘀证诊断标准。①主症：伴随月经周期规律性发作的小腹疼痛。②次症：经行不畅；月经量少；经色紫暗有块，块下痛减；胸肋乳房胀痛。③舌脉：舌紫黯瘀点，脉弦或弦涩有力。主症具备，次症具备2项或2项以上，再结合舌脉可辨证为气滞血瘀证。

1.2 排除标准 患有胃肠外科疾病、妇科急腹症、子宫腺肌症等相关疾病；或合并严重的全身性疾病，如心血管、肝、肾和造血系统疾病；或精神病患者；或有严重药物过敏史者；或不接受中医治疗者；或妊娠者。

1.3 一般资料 选取60例确诊为子宫内膜异位症痛经患者，按就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者分为治疗组与对照组各30例。治疗组年龄30～45岁，平均年龄(38.24±0.92)岁；病程5个月至12年，平均病程(3.61±0.35)年。对照组年龄31～44岁，平均年龄(37.86±1.12)岁；病程6个月至12年，平均病程(3.65±0.40)年。两组年龄、病程比较，差异均无统计学意义(年龄：t=1.436，P=0.156；病程：t=0.412，P=0.682)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法 治疗组患者采用自拟内异止痛方(丹参、赤芍、牡丹皮、五灵脂、延胡索、皂角刺、当归各15 g，莪术、炮穿山甲、木香、肉桂、陈皮各10 g，全蝎3 g)灌肠，水浓煎，取药液150 mL，水温37～38 ℃，用一次性导尿管插入肛门内15～18 cm，在20 min内将药液推注灌完，卧床30 min，每日1次，经期若月经量过多者酌情停用。对照组患者内服散结镇痛胶囊(江苏康缘药业股份有限公司，国药准字Z20030127，每粒0.4 g)，每日3次，每次4粒(1.6 g)。两组患者均在月经来潮前3 d开始用药，15 d为1个疗程，连续治疗3个月经周期，共3个疗程。

2.2 观察指标

2.2.1 癌抗原125(cancer antigen 125, CA125)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)检测 治疗前后分别抽取清晨空腹血5 mL，由深圳市南山人民医院中心实验室采用ELISA法进行血清CA125、VEGF测定。

2.2.2 临床疗效评估 随访观察3个月后，参照《中药新药临床研究指导原则》[5]及《中医病证诊断疗效标准》[6]制定痛经的疗效判定标准。治愈：痛经消失，停药后连续3个月经周期未见复发；好转：痛经减轻或消失，但不能维持3个月以上；无效：疼痛未见改善。

3 结果

3.1 两组患者治疗前后CA125、VEGF水平比较 与治疗前比较，两组治疗后CA125、VEGF水平明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗组治疗前后CA125、VEGF差值明显大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后CA125、VEGF水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3.2 两组临床疗效比较 两组临床疗效分布比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，可以认为治疗组临床疗效明显优于对照组。见表2。

表2 两组临床疗效比较

4 讨论

由于子宫内膜异位症病因及发病机制尚不明确，西医治疗此病多以性激素、手术等为主，但不良反应较大，且停药后复发率高，手术治疗创伤大。对于子宫内膜异位症痛经，临床治疗颇为棘手，大多对症处理。目前常用的西医治疗方案为前列腺素合成酶抑制剂，这些药物能改善患者的临床症状，服药后能有效减少子宫内膜前列腺素的分泌，并在很大程度上抑制子宫收缩的痉挛程度。以上用于治疗痛经的药物，虽然止痛作用快且强，然而疗效短暂、易复发，且不良反应大，对于子宫内膜异位症痛经患者疗效欠佳，患者不易长期接受[7-8]。

中医无子宫内膜异位症的记载，可见于痛经等病证中，究其病因病机，痛经总关乎气血[9]，中医多从血瘀论治此病。《景岳全书·妇人规》云：“瘀血留滞作癥，惟妇人有之。其证则或由经期，或由产后，凡内伤生冷，或外受风寒，或恚怒伤肝，气逆而血留，或忧思伤脾，气虚而血滞，或积劳积弱，气弱而不行。总由血动之时，余血未净，而一有所逆，则留滞日积而渐以成癥矣。”又如《证治准绳》云：“血瘕之聚，……腰痛不可俯仰，……小腹里急苦痛，背膂疼，深达腰腹，……此病令人无子。”瘀积日久，又能影响脏腑、气血功能而致气滞、痰湿内生，呈现瘀血、气滞、痰湿胶结，治疗以活血化瘀止痛为主。自拟内异止痛方浓煎灌肠，功在化瘀止痛、理气行滞，又能软坚散结，气行则血行，子宫气血调和，通则不痛，从而调理子宫冲任，更好地治疗子宫内膜异位症痛经。

直肠用药(保留灌肠)是一种比较好的给药途径，已在临床广泛应用，其作用机制为药物通过肠壁半透膜被迅速吸收，进而起到全身治疗的作用，药液还能弥散、渗透到盆腔组织，对临近的器官(盆腔、腹腔等)作用更为显著[10]。经前3 d与行经期紧密相连，此时介入灌肠，可使经血运行通畅，阻断或减少疼痛发生，并对子宫内膜异位症所致便秘、肛门坠胀等症状起到明显缓解或治愈作用。至于经期灌肠，多数文献及教材提及慎用，而非禁用，在子宫内膜异位症痛经患者剧烈疼痛而无法忍受时，可在患者书面知情同意后实施灌肠治疗。通过小样本临床观察，作为专病专方经期灌肠无明显不良反应，经期灌肠可使气血运行通畅，通而不痛。

血清CA125主要存在于子宫内膜及宫颈上皮处，对于子宫内膜改变的敏感性较高[11-12]。VEGF主要来源于腹腔内活化的巨噬细胞，其功能主要有促进血管内皮细胞增殖和迁移生长，增加微血管通透性，加速血管生长。多项研究证实，子宫内膜异位症患者的在位内膜具有异位种植生长的内在条件，高浓度的VEGF可促使子宫内膜异位症患者子宫内膜中病灶处生成新生血管，使其易于在腹膜表面种植和生长，从而形成新的异位病灶，子宫内膜的血管生成能力成为一个潜在的干预治疗的新靶点[13-14]。由于影响因素较多，CA125难以作为一种特异性指标来诊断子宫内膜异位症或判断临床疗效。因此,两种标记物的联合检验用于判断临床疗效更具科学性、更能反映临床疗效[15-16]。本研究结果显示，治疗组患者临床疗效明显优于对照组，治疗后血清CA125、VEGF水平大幅度下降且明显低于对照组，提示灌肠治疗子宫内膜异位症痛经的临床疗效明显。自拟内异止痛方浓煎后保留灌肠，通过直肠给药，可减少胃肠道刺激及肝脏首过效应，药物由直肠黏膜吸收，而直肠与子宫、附件相邻，因此可使药物直达病所，减少药物成分破坏，且生物利用度高，对比单纯止痛药散结镇痛胶囊，其优势明显。本方中要药炮穿山甲，功专活血消癥，性善走窜，可消癥积、通经络，切中子宫内膜异位症痛经的癥瘕积聚病机，临床上能明显缓解患者大便难、肛门坠胀等不适。

综上所述，内异止痛方直肠用药能一定程度上缓解痛经症状，降低血清CA125水平，抑制VEGF分泌，但由于时间及条件限制，本研究只纳入小样本病例的临床观察，且观察时间短，今后尚需扩大样本量，延长观察时间，以提高统计的可信度。

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(收稿日期：2017-05-08；编辑：姚实林)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical effect of rectal administration of Neiyi Zhitong Prescription in the treatment of endometriosis dysmenorrhea and its effect on serum levels of cancer antigen 125 (CA125) and vascular endothelial growth factor (VEGF).MethodsA total of 60 patients with endometriosis dysmenorrhea were randomly divided into treatment group and control group, with 30 patients in each group. The patients in the treatment group were given enema with Neiyi Zhitong Prescription, and those in the control group were given oral Sanjie Zhentong Capsule. Each course of treatment was 15 days, and both groups were treated for 3 courses. The clinical outcome and the changes in CA125 and VEGF after treatment were evaluated after three months of follow-up.ResultsBoth groups had significant reductions in serum levels of CA125 and VEGF after treatment (P<0.05), and the treatment group had significantly greater reductions than the control group (P<0.05). The treatment group had a significantly better clinical outcome than the control group (P<0.05).ConclusionNeiyi Zhitong Prescription has a marked clinical effect in the treatment of endometriosis dysmenorrhea by reducing serum levels of CA125 and VEGF.

[Keywords]Neiyi Zhitong Prescription; Rectal administration; Endometriosis dysmenorrhea; Vascular endothelial growth factor; Cancer antigen 125