加味香砂六君子汤防治大肠癌术后化学治疗患者复发转移临床观察

仝 欣，李 敏，徐 川，于小伟，方美花，陶智会

(上海市嘉定区中医医院肿瘤科，上海 201800)

传统的手术、放射治疗和化学治疗是大肠癌主要的治疗手段，也取得了较好疗效，提高了患者的生活质量，但30%～50%的结直肠癌患者术后会出现复发和转移，因此，术后巩固治疗是防止大肠癌复发转移的关键[1-3]。2014年9月至2015年9月，笔者采用香砂六君子汤加味联合化学治疗对大肠癌术后患者进行干预，取得较好的临床疗效，现将结果汇报如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准 按照中华人民共和国卫生部医政司《结直肠癌诊疗规范》[4]诊断大肠癌。临床分期标准：依据美国癌症联合委员会(AJCC)/国际抗癌联盟(UICC)修订的大肠癌TNM分期[5]。

1.2 纳入标准 ①经病理学检查、细胞学检查确诊为结直肠癌，术后1年内采用化学治疗；②TNM分期为Ⅱ、Ⅲ期；③年龄18～75岁，性别不限；④卡氏评分不少于60分，预计生存期在1年以上；⑤自愿参加临床研究，并签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①不符合纳入标准；②使用了影响本研究观察指标的药物及方案；③合并有严重心、脑、肾等疾病；④过敏体质或已知对加味香砂六君子汤中药物过敏者；⑤患者知情同意而未能按时服用加味香砂六君子汤，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效判断者。

1.4 一般资料 2014年9月至2015年9月，选择上海市嘉定区中医医院肿瘤科门诊及住院治疗的大肠癌患者78例，采用完全随机设计方法(按随机数字表随机分组)分为治疗组和对照组，每组39例。对照组平均年龄(62.36±8.12)岁，男23例，女16例；直肠癌18例，结肠癌21例；TNM分期Ⅱ期17例，Ⅲ期22例；腺癌37例，黏液腺癌2例；采用FOLFOX4、FOLFOX6、艾恒+希罗达化学治疗方案者分别有23、12、4例。治疗组平均年龄(63.05±6.64)岁；男21例，女18例；直肠癌15例，结肠癌24例；TNM分期Ⅱ期11例，Ⅲ期28例；腺癌35例，黏液腺癌4例；采用FOLFOX4、FOLFOX6、艾恒+希罗达化学治疗方案者分别有17、17、5例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(年龄：t=0.412，P=0.681；性别：χ2=0.209，P=0.648；部位：χ2=0.473，P=0.492；TNM分期：χ2=2.006，P=0.157；病理分型：χ2=0.181，P=0.671；化学治疗方案：Z=1.253，P=0.210)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法 两组均给予化学治疗方案：FOLFOX4方案(奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注，第1天；亚叶酸钙200 mg/m2，静脉滴注，第1～2天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉推注，第1～2天；5-氟尿嘧啶600 mg/m2，维持静脉滴注22 h，每1～2 d 1次，14 d为1个周期)、FOLFOX6方案(奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注，第1天；亚叶酸钙400 mg/m2，静脉滴注，第1天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉推注，第1天；5-氟尿嘧啶2 400～3 000 mg/m2，维持静脉输注46 h，14 d为1个周期)或XELOX方案(奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，第1天；卡培他滨850～1 000 mg/m2，每日2次，口服，第1～14天，21 d为1个周期)，均至少连用6个周期。治疗组在化学治疗的同时口服加味香砂六君子汤[石榴皮30 g，鸡血藤24 g，党参、茯苓、菟丝子、补骨脂各15 g，葛根12 g，白术、陈皮、法半夏、木香各10 g，砂仁(后下)、炙甘草各6 g]，每日1剂，分2次口服，至少口服6个月。对照组仅给予化学治疗方案。

2.2 随访与研究终点观察 无疾病进展生存时间(progression free survival，PFS)，即从进入治疗开始记录患者接受不同治疗方案到患者疾病进展的时间间隔。本研究的随访方式采用入院复查、电话和信函三者相结合，从术后治疗的第1天开始，其任何有记录的病变进展(复发或转移)之日或任何原因引起的死亡之日为研究终点；失访患者观察截止日期为最后一次随访时间。随访时间为2年，截至2017年9月。复发或转移的界定方法：在定期复查时，因为患者出现腹痛、腹部肿块、肠梗阻等临床症状和体征，就诊时被发现，或者因为癌胚抗原、CA199、CA125阳性，就诊时被发现，再根据B型超声、CT、PET-CT、磁共振以及纤维结肠镜检查结果，对病灶是否稳定、有无复发或转移等情况进行临床确定。从术后治疗的第一天开始，发生复发转移为终止事件。

3 结果

本研究随访病例为78例，失访6例，治疗组失访2例、对照组失访4例。失访原因：治疗组1例失去联系，1例拒服中药；对照组2例失去联系，2例入组后期开始口服中药。两组在随访截止时，均未出现死亡。治疗组2例出现复发转移。1例首次出现局部复发，1例首次出现远处转移，远处转移部位包括淋巴结、肺。对照组8例出现复发转移，1例首次出现局部复发，7例首次出现远处转移，远处转移部位包括淋巴结、胸膜、腹膜、肺、骨、肝。

治疗组1年累计无病生存率为97.44%，2年累计无病生存率为92.31%，对照组分别为94.87%、71.79%。两组1年累计无病生存率比较，差异无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000)；两组2年累计无病生存率比较，差异有统计学意义(χ2=5.571，P=0.018)。

经6～21个月的随访，对照组术后PFS为(21.2±5.1)个月，治疗组术后PFS为(23.4±2.3)个月，两组术后PFS比较，差异有统计学意义(t=2.361，P=0.021)。见图1。

图1 加味香砂六君子汤对大肠癌术后化学治疗患者生存率的影响

4 讨论

大肠癌属于中医学“脏毒”“肠蕈”“下痢”“癥积”等范畴，其病因为正气亏虚、饮食不节或不洁、饮食过饱、肥甘厚味等伤及脾胃，痰湿内生，毒邪蕴结，湿热下注，肠络瘀滞，形成积块。手术及放射治疗和化学治疗虽能祛除毒邪，但对正气的损伤更为严重。《黄帝内经》曰：“邪之所凑，其气必虚”“正气存内，邪不可干”。《景岳全书》曰：“脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病。”脾虚不运或肾虚不化，精微失布，水湿停蓄，凝而不散，积久酿毒，湿、痰、毒、瘀互结，蕴阻肠腑，甚至再次形成积块，在临床上常常表现为大肠癌的复发和转移[6-7]。因此，脾肾虚弱(损)是发病之本，并与肠癌术后的复发和转移有密切关系。

香砂六君子汤源自《古今名医方论》，由人参(现临床多用党参代替)、白术、茯苓、甘草、陈皮、半夏、砂仁、木香8味药组成。加味香砂六君子汤在香砂六君子汤的基础上加入补骨脂、菟丝子、鸡血藤、葛根、石榴皮。前期临床研究显示，加味香砂六君子汤治疗中晚期结肠癌患者能显著提高化学治疗完成率，改善生活质量[8]。本研究结果表明，治疗组1年累计无病生存率、2年累计无病生存率均较对照组高，尤其是2年累计无病生存率明显高于对照组(P<0.05)，且治疗组术后PFS明显长于对照组(P<0.05)。这说明在结肠癌术后患者中，加味香砂六君子汤对于防止复发和转移均具有较好的疗效。加味香砂六君子汤以扶正为主，并且依据古方化裁而来，方中党参、白术、茯苓、甘草益气健脾，同时重用补骨脂、菟丝子、葛根温补脾肾、助阳气；并在方中加以陈皮、半夏、木香、砂仁燥湿化痰、和胃降逆；石榴皮温涩固肠；鸡血藤清热、活血、通络。

近年来多项研究显示，益气养血、健脾补肾等扶正治疗，具有改善大肠癌术后患者免疫功能，延长生存期的作用，对患者预后具有一定的积极作用[9-12]。加味香砂六君子汤全方重在扶正，用药以健脾益肾为主，其药理作用机制可能与改善患者的免疫状态相关，尚需进一步的实验研究考证。另外，本研究以中医“扶正不忘祛邪”“治未病”等学术思想为指导，用药时间选在大肠癌术后尚未发生复发转移之时，用药处方在扶正基础上加入一些具有除湿、化瘀、清热、行气等“祛邪”作用的中药，这可能也是本方取得临床疗效的重要原因之一。总之，加味香砂六君子汤在防治大肠癌术后复发和转移中具体重要的临床价值，这给临床正承受化学治疗、靶向治疗等西方医学治疗手段的中晚期大肠癌患者带来了更多的希望，也可能为预防结直肠癌手术后复发转移的中药新药开发奠定重要的药效学基础。

本研究尚存在一些不足之处。在今后的研究中本课题组将进一步扩大样本量，延长随访时间，以进一步明确加味香砂六君子汤对大肠癌术后患者无进展生存期及总生存期的效果，并对其发挥疗效的相关机制进一步探究。

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(收稿日期：2017-11-10；编辑：姚实林)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical effect of Jiawei Xiangsha Liujunzi Decoction in the prevention and treatment of recurrence and metastasis in patients receiving chemotherapy after surgery for colorectal cancer.MethodsA total of 78 patients who underwent surgery for colorectal cancer were enrolled from September 2014 to September 2015 and randomly divided into treatment group and control group, with 39 patients in each group. The patients in the control group were given conventional chemotherapy for at least six consecutive cycles, and those in the treatment group were given oral Jiawei Xiangsha Liujunzi Decoction in addition to the conventional chemotherapy. The patients were followed up for two years; the primary endpoint was recurrence and metastasis after surgery for colorectal cancer, and the secondary endpoint was death due to any cause. The Kaplan-Meier method was used to investigate the difference in cumulative survival rate after surgery for colorectal cancer.ResultsCompared with the control group, the treatment group had a higher 1-year cumulative disease-free survival rate (97.44%vs94.87%,χ2=0.000,P=1.000), a significant increase in 2-year cumulative disease-free survival rate (92.31%vs71.79%,χ2= 5.571,P=0.018), and significant prolongation of progression-free survival (23.4±2.3 monthsvs21.2±5.1 months,t=2.361, P=0.021).ConclusionIn patients receiving chemotherapy after surgery for colorectal cancer, Jiawei Xiangsha Liujunzi Decoction can effectively reduce recurrence and metastasis rates and improve postoperative survival time.

[Keywords] Colorectal cancer; Xiangsha Liujunzi Decoction; Survival analysis