原发性中枢神经系统淋巴瘤1例报告

牛云梅， 吴 哲

原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是指原发于颅内、眼、脊髓和软脑膜等部位的非霍奇金淋巴瘤，并在明确诊断时，无中枢神经系统以外淋巴结受累。新诊断的 PCNSL 患者，如未经治疗，中位生存期仅为2～3 个月[1]。临床中该病罕见，表现缺乏特异性，易被误诊为瘤样脱髓鞘病(tumefactive demyelinating lesions，TDLs)。 PCNSL病灶有自发消失的可能， PCNSl患者使用激素后可能会出现暂时性自发缓解，这些都为临床诊断带来了困难。现将我院收治的1例患者报道如下。

1 临床资料

患者，女性，45岁，因“突发右侧偏盲14个月，头迷、头痛10 d”于2014年5月20日入院。患者于2013年3月初无明显诱因突发右侧偏盲，无头晕头痛、恶心呕吐等不适，曾于外院门诊就诊，行头部MRI检查示：丘脑及枕叶占位性病灶，有强化，外周水肿带较重，未行手术及药物治疗，1 m后右侧偏盲好转，复查头部MRI示：病灶明显减少，半年后再次复查MRI示：病灶完全消失。入院前10 d患者无明显诱因突发头迷、头痛，为胀痛伴搏动感，头迷与体位无关，于当地医院行头部CT检查示：颅内占位性病变(见图1A)，今为求进一步诊治收入我科。专科查体：神志清楚，查体合作，言语正常，发音正常。双瞳孔等大正圆，D≈3.0 mm，光反应灵敏。双眼向各方向运动充分，无眼震。其余肌力、深浅感觉、指鼻试验等未见异常。辅助检验：血、尿常规、肝肾功能、风湿系列、肿瘤系列、HIV、梅毒、肝炎等无异常。辅助检查：视觉诱发电位(VEP)：左眼刺激，正常。右眼刺激，P100潜伏期正常，P100波幅右枕较左枕降低。体感诱发电位(SEP)、脑干听觉诱发电位(BAEP)正常。腰穿检查：脑脊液呈浅黄色、压力为180 mmH2O,脑脊液常规:总蛋白:PROT 1323 mg/L(120～600 mg/L)，葡萄糖:GLU3.8 mmol/L(2.2～3.9 mmol/L)，氯:CL-120 mmol/L(120～132 mmol/L)，细胞数11×106/L(0～15)，多核细胞NEU27%，单个核细胞LYM73%，涂片未见隐球菌，未见典型瘤细胞。头部MR平扫+增强:右侧额叶、胼胝体膝部、双侧颞叶及右侧枕叶可见多发长T1、长T2信号，周围伴大片状水肿信号(见图1B、C)，增强后病灶呈结节状及环形强化(见图1D)诊断意见:脑内多发病变，脱髓鞘疾病?淋巴瘤?头部MRS(3.0T):CHO明显升高，CR、NAA明显降低，呈典型脑肿瘤波形,诊断意见:脑内恶性肿瘤可能大。神经外科会诊意见：建议行活检取病理以明确诊断。患者及家属均表示拒绝。我科考虑TDLs不除外，给予甲强龙500 mg冲击及营养神经治疗。治疗后复查头部MR平扫+增强示:病灶减少。患者自觉头痛头迷症状明显好转，于2014年6月10日出院。

出院后患者继续口服激素减量治疗，可正常生活。2017年12月26日患者因“左侧肢体无力2 w，加重3 d”为主诉再次入院。入院2 w前患者出现左侧肢体无力，走路向左偏斜，伴摔倒，3 d前左侧肢体无力较前加重，1 d前出现嗜睡，为求进一步诊治再次入我科。专科查体：神志嗜睡，言语查体无法配合，发音查体无法配合。双瞳孔等大正圆，D≈3.0 mm，光反应迟钝。Babinski征(L：+，R：+)。其余查体无法配合。辅助检查：肝胆脾胰双肾输尿管膀胱超声检查:未见异常回声,肺部CT平扫:双肺及胸膜陈旧病变。右肺小结节。心包少量积液。头部CT平扫(64排):右侧丘脑可见团块状混杂密度影，周围可见大片状低密度灶水肿带，右侧侧脑室受压，中线结构左偏，邻近脑沟裂变窄。左侧脑室增宽加深(见图1E)诊断意见:右侧丘脑占位性病变，建议MR增强检查。头部MR平扫+增强：右侧丘脑可见不规则形混杂信号，范围约5.6 cm×3.8 cm×5.0 cm(左右×前后×上下)，T1WI以稍低信号为主(见图1F)，T2WI以稍高信号为主(见图1G)，增强后可见明显强化(见图1H)，周围脑实质可见水肿信号，增强后未见强化，右侧脑室受压、变形，局部中心结构左移；右侧脑桥、小脑脚、延髓、双侧脑室旁白质可见斑片状长T2信号，FLAIR序列高信号，幕上脑室系统扩张，脑沟池裂明显增宽，诊断意见:右侧丘脑占位性病变，胶质瘤?头部DWI:右侧丘脑团块状信号影周边脑室旁及基底节区可见条片状弥散受限高信号，诊断意见:右侧丘脑占位性病变伴瘤周血管源性水肿改变，请结合临床及增强MR检查结果。头部MRS(3.0T)：单体素感兴趣区位于右侧丘脑，Cho峰增高，NAA峰减低；多体素病灶感兴趣区位于左额叶，基线不稳，病变Cho波峰升高，NAA波峰降低，部分Lac峰倒置，Lip峰增高，Ch/NAA范围1.71～2.9，Ch/Cr范围1.52～3.34，诊断意见:右侧脑内病灶MRS改变，符合低度胶质瘤可能大，请结合临床。给予患者甲强龙1.0 g冲击治疗及丙球治疗后，患者状态不见好转。后患者转至神经外科在全麻下行大脑开颅右侧丘脑肿瘤切除术，术后患者家属放弃治疗，回家后随即死亡。

最终术后病理回报(见图2)：病理诊断：右侧顶叶：免疫组化结果符合非霍奇金B细胞淋巴瘤(弥漫大B细胞淋巴瘤、活化B细胞型)免疫组化：A1：CK(-),CD3(-),CD20(+),Pax-5(+),CD10(-),Bcl-6(+)MUM1(+),CD30(+),Ki-67(+80%),Vimentin(+),GFAP(-),Olig2(-),NeuN(-),Synaptophysin(-)，P53(),CD34(血管+)，IDH1(+)。

2 讨 论

PCNSL是比较罕见的淋巴瘤类型。病理上大部分为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL，diffuse large B-cell lymphoma)，其余的为少见的T细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤等[2]。由于CNS中不存在淋巴组织，因此PCNSL的确切发病机制尚不明确。PCNSL常见发病部位为大脑半球(尤其额叶、颞叶)深部脑白质、丘脑/基底节区、胼胝体和脑室周围，少数累及后颅窝、软脑膜[3]。本例患者为中年女性，慢性起病，既往体健，无器官移植、HIV病史， 患者2013年因出现偏盲行头部MRI检查，发现丘脑及枕叶病灶，未行任何治疗，6 m后MRI显示病灶自行消失。2014年因出现头迷、头痛住院就诊， MRI显示脑内多发病灶，呈结节样强化，MRS提示符合脑肿瘤表现。建议患者行脑活检被拒， 给予激素治疗后患者症状好转出院。出院后患者因未出现明显不适症状未定期复查头部MRI，于2017年再次住院。此次入院影像学检查呈丘脑占位，强化明显。行活检后病理诊断PCNSL明确。回顾患者长达5 y的病史。2013年病灶未经治疗自行消失，2014年按TDLs给予激素治疗后症状好转，2017年再发，激素及丙球治疗无效,术后病理为DLBCL，综合患者全部病程考虑，2013年发病仍为PCNSL。

图1 2014年头部CT显示：右侧额叶、胼胝体膝部、双侧颞叶及右侧枕叶可见低密度影(图A)磁共振显示：右侧额叶、胼胝体膝部、双侧颞叶及右侧枕叶可见多发长T1(图B)、长T2信号(图C)，周围伴大片状水肿信号，增强后病灶呈结节状及环形强化(图D),2017年头部CT显示：右侧丘脑可见团块状混杂密度影(图E)，磁共振显示右侧丘脑可见不规则形混杂信号，范围约5.6×3.8×5.0 cm(左右×前后×上下)，T1WI以稍低信号为主(图F)，T2WI以稍高信号为主(图G)，增强后可见明显强化(图H)

图2 光镜可见：瘤细胞呈弥散分布，细胞体积大，核大深染，核浆比例失调，核分裂象易见，异型性明显

患者病史有其特殊性，即曾经历过病灶自发消失，1 y后再发，使用激素后临床症状及影像学缓解，缓解期长达3.5 y。检索国内外文献，我们发现了一些类似病例。国内刘静等[6]2018年曾报道1例29岁女性，首次发病以“视物模糊、视野缺损”为主要临床表现，激素冲击治疗后病灶逐渐消失，间隔2 y后再次发病经活检才证实为PCNSL。检索PubMed报道的病例中有3例类似。Keisuke TAYA等[7]2004年报道了一位主诉为“头痛”的60岁女性患者， MRI显示小脑有明显增强的病灶，2001年2月14日，患者接受探查性开颅手术并部分切除肿瘤。2001年2月23日进行术后MRI显示病灶消失。病理诊断为：PCNSL。随访MRI,术后1 y，MRI显示小脑再次出现病灶。Steven等[8]2006年报道的病例为29岁的产后妇女，患者最初于2001年因“头痛，嗜睡6 w，左侧面瘫和肢体无力4 d”入院。 头部MRI显示左侧基底节和内囊后肢附近存在增强病灶。给予地塞米松口服有效。1 w后，脑病灶活检显示炎性脱髓鞘。随后3 y，她一直很健康，随访的MRI显示病灶几乎完全消失。2005年2月产后出现局灶性癫痫发作、轻偏瘫和颅内压增高。MRI显示右侧额叶有两个增强病灶，18F-FDG PET显示高代谢。尽管再次大剂量激素冲击治疗，症状仍然复发。再次脑活检证实为PCNSL。Sasaki等[9]2015年报道了1例既往体健的55岁女性患者。7 y前(2008年)，患者出现左面部感觉减退。头部MRI显示右侧丘脑病灶。但是感觉减退和颅内病变在6 m内自发消失。1 y前(2014年)，患者出现右侧肢体的运动障碍，头部MRI显示双侧基底节和左内囊的病灶逐渐增大。此前，她的左眼罹患过两次激素敏感性葡萄膜炎。最初医生怀疑是一种炎症性疾病，如多发性硬化。激素治疗虽然改善了她的临床症状并减少了病灶的大小，但是在1 m内脑部病灶和双侧视神经炎复发。后经活检证实为PCNSL。作者认为葡萄膜炎和视神经炎是由与PCNSL相关的眼内淋巴瘤引起的。患者2014年头部MRI表现出皮质多发长T1、长T2的病灶，伴有强化。激素冲击后复查:影像学原病灶缓解、临床症状缓解。3.5 y后出现右侧丘脑强化的淋巴瘤病灶。这在PCNSL中并不少见。PCNSL颅内可有炎性浸润表现，可早于或并发于淋巴瘤实质病灶出现，并与肿瘤病灶位置不同。这一现象被称为“前哨病变”，是PCNSL的一种罕见表现，其临床表现及激素治疗效果可与中枢神经系统脱髓鞘(如多发性硬化)非常相似，肿瘤实质病灶出现前常难以鉴别。“前哨病变”可以自发或使用糖皮质激素后自行消失，并且通常在随后6～12 m内诊断PCNSL[14]。一部分学者认为这些炎症反应是免疫系统对肿瘤的应答表现，而另一些学者认为淋巴瘤是炎性病变后单克隆细胞恶变的结果[13]。既往文献报道的24例伴有前哨病变的PCNSL患者中，前哨病变发展至确诊PCNSL的时间平均为20.1 m(4～65 m)，病程多具有波动性。糖皮质激素治疗通常可使临床或影像缓解(95.8%)[4]，其主要作用机制不是减轻病灶周围的水肿,而是通过细胞毒作用导致淋巴瘤细胞凋亡[5]。该例患者发病早期病灶呈浸润性，再次发病时呈实性占位性，提示两种不同病灶可能是肿瘤不同发病阶段的表现。刘静等[6]认为淋巴瘤的影像学表现与其病理学特点密切相关。PCNSL沿血管周围间隙浸润性生长早期首先形成多发性卫星病灶，此时影像学表现多为浸润性病灶。随着肿瘤细胞的不断增殖最后融合为实体瘤，此时影像学则表现为实性占位性病变。患者2014年入院时只有颅内压增高症状，影像学显示为颅内占位性病变,激素治疗有效，容易误诊为TDLs。TDLs[10]是中枢神经系统一种相对特殊类型的免疫介导的炎性脱髓鞘病变。既往也称瘤样炎性脱髓鞘病(tumor like inflammatory demyelinating disease,TIDD),或脱髓鞘假瘤(demyelinating pseudotumor,DPT)。TDLs无典型的临床表现，影像所见病变体积较大，多伴周边水肿，具有占位效应，易与PCNSL相混淆。孙辰婧等[11]对13例TDLs与PCNSL互相误诊的病例进行回顾性分析，发现如下特点：(1)PCNSL的起病年龄显著大于TDLs，前者主要见于中老年人群，而TDLs则以青中年居多;(2)TDLs的头部CT病灶无高密度[12]，而PCNSL多为高密度，若表现为低密度或等密度需与TDLs相鉴别;(3)在头部MRI增强中，TDL头部MRI可见动态演变，急性期为点状或斑片状强化，亚急性期为半环或环样强化，慢性期强化程度慢慢减低；PCNSL头部增强MRI呈均匀团块样强化。

PCNSL无典型的临床症状，容易误诊为TDLs，“前哨兵变”有自发或使用激素后消失可能，尽管PCNSL患者可能会出现暂时性自发缓解，但我们目前的病例表明，从缓解到复发的时间间隔可能比一般预期的要长得多,缓解期可达数年之久。由此，报道本例希望可以为临床医生诊治此类疾病提供帮助。

[参考文献]

[1]Kalus S,Di MB,Gaillard F.Demyelination preceding a diagnosis of central nervous system lymphoma[J].Journal of Clinical Neuroscience Official Journal of the Neurosurgical Society of Australasia,2016,24:146-148.

[2]张剑宁,程 岗.原发性中枢神经系统淋巴瘤的再认识[J].中华神经外科疾病研究杂志,2016,15(1):1-4.

[3]Giannini C,Dogan Ahmet,Salomo DR.CNS lymphoma A practical diagnostic approach[J].Journal of Neuropathology and Experimental Neurology,2014,73(6):478-94.

[4]张包静子,高名士,樊 洁,等.以进行性脑萎缩及非占位性脑白质病变起病的原发性中枢神经系统淋巴瘤(附1例报道及文献复习)[J].中国临床神经科学,2017,25(4):404-410.

[5]Weller M.Glucocorticoid treatment of primary CNS lymphoma[J].Journal of Neuro-Oncology,1999,43(3):237-239.

[6]刘 静,魏清柱,吕田明,等.原发性中枢神经系统淋巴瘤发病不同阶段影像学和病理学特点[J].中国现代神经疾病杂志,2018，18(01)：41-46

[7]Taya K,Terao T,Tanaka T,et al.Spontaneous regression of primary central nervous system lymphoma:a case report[J].脳神経外科,2004,32(6):637-642.

[8]Ng S,Butzkueven H,Kalnins R,et al.Prolonged interval between sentinel pseudotumoral demyelination and development of primary CNS lymphoma[J].Journal of Clinical Neuroscience,2007,14(11):1126-1129.

[9]Sasaki T,Nakayama T,Kitamura M,et al.Case of 55-year-old female with primary central nervous system lymphoma,presenting with brain and eye lesions and long-term relapsing/remitting course[J].Clinical Neurology,2015,55(8):567.

[10]刘建国,胡学强.中枢神经系统瘤样脱髓鞘病变诊治指南[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2017,24(5):305-317.

[11]孙辰婧,洪 柳,刘建国,等.颅内肿瘤样脱髓鞘病与原发性中枢神经系统淋巴瘤临床误诊病理分析[J].中华神经科杂志,2015,48(9):757-762.

[12]刘建国,董秦雯,张海玲,等.病理证实的瘤样脱髓鞘病60例影像学特点[J].中华神经科杂志,2014,47(10):680-686.

[13]Husseini L,Saleh A,Reifenberger G,et al.Inflammatory demyelinating brain lesions heralding primary CNS lymphoma[J].Canadian Journal of Neurological Sciences Le Journal Canadien Des Sciences Neurologiques,2012,39(1):6-10.

[14]Alderson L,Fetell MR,Sisti M,et al.Sentinel lesions of primary CNS lymphoma[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1996,60(1):102-105.