AARS2基因突变相关的脑白质营养不良1例并文献分析

2018-07-04刘方方张康庆刘亢丁

中风与神经疾病杂志 2018年6期

刘方方，张康庆，刘亢丁，邓方

脑白质营养不良是一组髓鞘形成或维持发生障碍的遗传性疾病，遗传因素决定其异质性[1]。迟发性白质脑病(Late-onset leukoencephalopathy)，是一种常染色隐性遗传的神经退行性疾病，属于AARS2基因突变相关的脑白质营养不良，主要表现为进行性共济失调、痉挛、认知功能的下降伴额叶功能障碍。脑磁共振显示明显的脑部深部白质改变和小脑萎缩，女性患者常伴有卵巢功能的衰竭[2]。文中收集1例相对少见的迟发性白质脑病的临床、影像和实验室检查资料，并结合复习国内外文献进行分析，希望加深临床医生对迟发性白质脑病的认识。

1 临床资料

患者,男，34岁，因进行性走路不稳、肢体抖动7 y入院。患者于7 y前开始出现不自主双手抖动，多于静止时发作，持续半小时后自行缓解，行脑电图等检查排除癫痫发作，未治疗；此后于紧张时出现双手及双下肢抖动。4 y前逐渐出现左下肢发沉乏力，左手力弱，尚可完成日常生活及工作。2 y前出现左上肢轻度屈曲，行走时踩棉花感，走路不稳，常向右侧偏斜。同时出现下颌左右阵性摆动。约1.5 y前患者出现小便失禁，不愿参加社交活动。半年前患者无法独立行走及坐起，卧床，并有二便失禁。并出现阵发性四肢抽动，主要表现为双上肢屈曲强直，双下肢伸直抖动，持续10 min左右，夜间抽动频繁，可达3～4次。期间意识清楚，问话可答。父母非近亲结婚，无类似家族史。否认烟、酒史，否认毒物、药物接触史。围产期平稳。抬头、走路均较同龄儿晚，智能等表现基本正常。服兵役期间不能耐受长途跑步训练。神经系统检查：痴笑面容，认知、记忆力及计算力差，构音障碍。双侧瞳孔等大同圆，直径约3.0 mm，双侧直接、间接对光反射灵敏，双眼上视略受限，其余眼球运动尚可，双眼会聚查体不合作。舌体轻微震颤，无舌肌萎缩，伸舌略向右偏。咽反射消失，软腭上抬受限。右肢肌力4+级，左上肢肘关节挛缩，左下肢肌力查体不合作，刺激肢体可见明显躲避动作。双下肢肌张力铅管样增高。右侧腱反射活跃。双侧病理征阳性，左侧踝阵挛阳性，余查体不配合。头部MRI示双侧脑白质改变及脑萎缩，随时间渐行加重(见图1)。血清、脑脊液化验及影像学检查基本除外自身免疫性疾病、副肿瘤相关性疾病、内分泌代谢性疾病及感染性疾病。因婴幼儿期发育迟缓，抽取患者及其父母外周血5 ml进行全外显子测序。患者样本在AARS2基因外显子区域发现两处杂合突变：c.1871G>A(鸟嘌呤>腺嘌呤)，导致氨基酸改变p.W624*(色氨酸>终止)；c.452T>C(胸腺嘧啶>胞嘧啶)，导致氨基酸改变p.M151T(甲硫氨酸>苏氨酸)。患者父母分别携带单一杂合突变(见图2)。根据相关文献报道最终确诊为迟发性白质脑病。

2 讨论

AARS2基因定位于6号染色体，负责编码线粒体丙氨酰t-RNA合成酶。AARS2基因突变影响线粒体内蛋白质合成，氧化磷酸化系统缺陷，进而引起多系统功能障碍[3]。线粒体通过合成蛋白质为呼吸链氧化磷酸化系统提供关键亚基[4]。线粒体物质代谢与生物学功能受核基因和线粒体基因共同调控。氧化磷酸化复合体约有80多种蛋白质，其中只有13种由线粒体基因组编码，其余的均由核基因组编码，在胞质核糖体合成后运输到线粒体[5]。线粒体涉及的遗传方式包括母系遗传和孟德尔遗传。由于受精卵的mtDNA来源于卵母细胞，故mtDNA的遗传方式为母系遗传。与线粒体病相关的nDNA编码的基因遗传方式属于孟德尔遗传，包括常染色体隐性遗传、显性遗传和X-连锁遗传[6]。2011年首次发表了AARS2突变和人类疾病有关，其中有3例患有婴儿线粒体心肌病的患者存在该基因的常染色体隐性突变[7]。后来Dallabona等描述了6例伴卵巢功能衰竭的脑白质营养不良患者经外显子测序均存在AARS2突变[3]。Hamatani等于2016年首次报道1例亚洲AARS2突变引起的脑白质营养不良[8]。2016年David 等人研究中发现5例成人发病白质脑病伴轴突球和色素沉着症患者携带AARS2的复合杂合或纯合突变[9]。

AARS2基因突变可导致两种不同表型的疾病：婴儿线粒体心肌病和迟发性白质脑病[10]。2011年Gotz等通过外显子测序证实了AARS2基因突变可引起严重的先天性肥厚性心肌病，这些患儿几乎全部合并线粒体呼吸链缺陷的心肌病[7]。值得注意的是，2014年Dallabona等报道6例由于AARS2基因突变引起的伴有卵巢功能衰竭的白质脑病患者，但并没有心肌病的迹象[3]。2015年，Euro等对这一现象做出解释。 AARS2基因共包含22个外显子，负责编码线粒体氨基酰-tRNA合成酶除了有氨酰化区域外，还有一个编辑校正区域，负责水解错误连接的tRNA与氨基酸，另外还有一个C-末端，负责提高tRNA与氨基酸结合及氨酰化的速率，各亚区共同作用从而保证线粒体蛋白合成的高效及精确性[7]。研究发现心肌病患者常存在编辑校正区域突变位点，而脑白质营养不良患者并没有出现此区域突变位点。因此，心肌病患者氨酰化缺陷程度较脑白质营养不良患者的缺陷程度重[4]。

AARS2相关性白质脑病需要与其他脑白质病变相鉴别，特别是与成年发病的白质脑病合并轴索球样变和颗粒样胶质细胞(ALSP)。ALSP是遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变(HDLS)的一种类型，为一种罕见的常染色体显性遗传脑白质病，突变基因为集落刺激因子1受体基因(CSFl R)，定位于5号染色体，其突变主要影响单核巨噬细胞、神经胶质细胞的增殖和分化[8]。两者均可表现为额叶顶端的脑室周围白质疾病伴皮质下不对称的U型纤维节段性病变，锥体束和胼胝体均可受累。但ALSP可见明显中央萎缩和胼胝体变薄，而AARS2相关性白质脑病中则相对轻微且不成比例；ALSP偶尔也会在额叶表现出脑室周围脑白质异常和钙化，但在AARS2相关性白质脑病中不存在钙化改变。此外与ALSP不同的是，AARS2相关性白质脑病的女性病例常见卵巢萎缩[11]。

在本文中我们描述了一名中年男性患者，慢性进展性起病，病程中未见明显缓解过程。与外界交流少，认知、记忆力及计算力差，高级神经功能受累。舌体震颤、肢体抖动、肌张力增高，锥体外系受累。双侧病理征阳性，锥体束受累。抽搐时家属可动其肢体，大汗，家属诉晨间勃起减少，遗精减少，考虑自主神经功能受累。患者坐立不能不除外与小脑受累所致平衡功能障碍及背部肌肉肌张力增高有关。基因检测发现患者母亲存在一处杂合突变：c.1871G>A(鸟嘌呤>腺嘌呤)；其父亲存在一处杂合突变：c.452T>C(胸腺嘧啶>胞嘧啶)；患者为重合杂合突变，存在c.1871G>A和c.452T>C两处突变。研究发现此两个位点均有较低的人群携带率，其中c.1871G>A为终止突变，对蛋白功能的影响可能较大。此双杂合突变分别来自于其父母，为复合杂合突变,符合常染色体隐性遗传规律。上述两个突变点为首次发现，推测其均有致病性，但目前尚无与这两个突变点有关的文献报道，故需相应的纯合突变病例来进一步证实。

根据患者的基因检测结果及相关文献复习，AARS2基因的突变与其临床表现相符合，可以很好的解释其症状的发生、发展与转归。迄今为止，包括本案在内涉及AARS2突变有关迟发性白质脑病大部分都是散发性的，没有家族史，并且是由复合杂合突变引起的，使得诊断非常困难。临床上磁共振示脑白质多发异常信号应警惕迟发性白质脑病的可能，必要时进行基因筛查。该患的基因发现可能为AARS2基因相关的迟发性白质脑病提供进一步的证据并扩大其突变谱。

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