消癥杀胚煎剂口服辅助甲氨蝶呤、米非司酮治疗异位妊娠效果观察

2018-07-03李岩傅金英宋晓婕李潇杜文霞邱芳

山东医药 2018年19期

李岩，傅金英，宋晓婕，李潇，杜文霞，邱芳

(河南省中医院，河南中医药大学第二附属医院,郑州450000)

异位妊娠(EP)是指受精卵在子宫体腔以外着床，俗称宫外孕。是妇产科常见的急腹症之一，发病率约为2%。诊断不及时极易发生EP破裂导致失血性休克，严重时危及患者生命[1]。临床上EP的治疗方法主要是药物及手术，早发现、早诊断能很大程度的保留患者生育功能。近年EP 发病率逐渐增加，并呈年轻化趋势，未婚育女性EP发病比例增加。EP已成为现代女性不孕的主要原因之一。随着超声检查、血人绒毛膜促性腺激素(β-HCG) 检测的等广泛应用，EP 的早期诊断率明显升高。能保留输卵管功能的保守治疗是目前EP患者的首选治疗方法。保守治疗主要就是药物治疗。临床上治疗EP的常用药物为甲氨蝶呤(MTX)、米非司酮(RU486)、5-氟尿嘧啶、前列腺素等，但具有较明显的不良反应如消化道反应、药物性皮疹、骨髓抑制等，且在包块吸收及缓解阴道出血方面效果欠佳。传统中医将EP归属于“妊娠腹痛”、“妊娠下血”等，中药治疗EP是目前的临床热点。消癥杀胚煎剂是笔者临床经验方，临证过程中发现治疗EP效果满意，具有杀胚、促使妊娠产物死亡的作用。目前关于消癥杀胚煎剂治疗EP的相关报道较少。2014年7月～2016年7月，我们采用消癥杀胚煎剂辅助MTX、RU486治疗了50例EP患者，取得了较好临床效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选择河南省中医院妇产科就诊的100例EP患者,参照《妇产科学》[1]制定纳入标准：①符合疾病的诊断标准；②年龄>18岁且<45岁；③包块直径≤4 cm；④血清β-HCG<2 000 mIU/mL；⑤患者要求保守治疗；⑥同意参加本试验并签署知情同意书。100例患者随机分为观察组和对照组各50例。观察组年龄(28.92±5.22)岁；平均停经天数(46.12±4.51)d；血清β-HCG为(1 086.03±399.65) mIU/mL；盆腔包块直径(26.00±9.13)mm。对照组年龄(29.23±4.11)岁；平均停经天数(45.31±4.7)d；血清β-HCG为(999.65±347.32) mIU/mL;盆腔包块直径(24.98±7.46)mm。两组年龄、停经时间、盆腔包块直径等一般资料具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准同意。

1.2 MTX、RU486及消癥杀胚煎剂应用方法对照组给予MTX、RU486进行治疗，单次肌内注射MTX 50 mg/m2，同时予RU486 25 mg口服，2次/d，共3 d。治疗第4天血β-HCG下降<15%的患者重复上述治疗。观察组在对照组治疗的基础上，联合应用消癥杀胚煎剂口服，药物组成为黄芪、茯苓、天花粉、姜黄、紫草、木香、厚朴、蜈蚣、赤芍、丹皮等，由河南省中医院制剂科提供，水煎日一剂，分两袋，每袋200 mL，每次1袋，每日2次。7 d一疗程，1个月后病情稳定者可门诊随访，最长随访3个月。患者血β-HCG连续2次下降>15%、腹痛症状消失者，配以三棱、莪术、乳香、没药、丹参以加强活血化瘀、消癥散结之效。连续3次血清β-HCG值<5.0 mIU/mL及包块消失者即可停药。用药期间血β-HCG值下降不明显甚或升高、盆腔包块增大、突然腹痛或异位妊娠破裂者应立即进行手术治疗。

1.3 观测指标及方法 ①疗效：治疗1个月时判定两组疗效。疗效判定标准参照第8版《妇产科学》及相关文献[2]。治愈：临床症状消失，血清β-HCG值逐渐下降至<100 mIU/mL，B超提示附件区包块缩小1/3以上或消失。有效：临床症状缓解，血清β-HCG值进行性下降至≥100 mIU/mL，B超提示附件区包块缩小不足1/3或未增大。无效：临床症状未改善甚或加重，血清β-HCG值持续不下降甚或升高，治疗过程中腹痛加剧，伴血流动力学改变，B超提示附件区包块未缩小或增大，或包块内可见胚芽及原始心管搏动者。计算两组治愈率。治愈率=治愈例数/总例数×100%。②血β-HCG水平、盆腔包块最大直径、包块吸收至正常所需时间：治疗第4、7、14天晨起空腹抽取两组静脉血5 mL，采用化学发光免疫分析法检测两组血β-HCG。治疗第4天起后每周进行一次经阴道超声检查，以测定盆腔包块大小，直至消失。记录治疗第4、7、14天盆腔包块最大直径及包块吸收至正常所需时间。 ③不良反应：观察两组恶心呕吐、头晕乏力等不良反应发生情况，计算发生率。

2 结果

2.1 两组疗效比较观察组中1例患者在随访过程中失访脱落；对照组脱落3例，其中2例患者在未完成治疗前因社会因素退出，1例患者失访。治疗1个月时观察组痊愈33例、有效15例、无效1例，有效率97.95%，对照组痊愈28例、有效15例、无效4例，有效率91.48%，两组有效率比较，P>0.05。

2.2 治疗前后两组血清β-HCG水平比较治疗前后两组血清β-HCG水见表1。与治疗前比较，治疗第4天、治疗第7天、治疗第14天观察组和对照组血β-HCG值均降低(P均<0.05)；与对照组比较，治疗第7天、治疗第14天观察组血β-HCG值降低更明显(P均<0.05)。观察组、对照组血β-HCG值降至正常天数分别为(27.06±7.8)、(46.87±8.12)d,二者比较，P<0.05;观察组、对照组包块吸收至正常所需时间分别为(56.92±18.74)、(75.38±14.46)d,二者比较，P<0.05。

表1 治疗前、后两组患者血清β-HCG水平比较

注：与对照组比较，ΔP<0.05；与同组治疗前比较，*P<0.05。

2.3 治疗前后两组盆腔区包块最大直径比较治疗前后两组盆腔区包块最大直径见表2。与治疗前比较，治疗第7天、治疗第14天观察组和对照组盆腔区包块最大直径均降低(P均<0.05)；与对照组比较，治疗第14天观察组盆腔区包块最大直径降低更明显(P均<0.05)。

表2 治疗前后两组盆腔区包块最大直径比较

注：与对照组比较，ΔP<0.05；与同组治疗前比较，*P<0.05。

2.4 两组不良反应发生情况比较观察组患者出现恶心呕吐4例，头晕乏力 1 例，对照组患者出现恶心呕吐9例，药物性皮疹3例，头晕乏力7例。观察组、对照组治疗后不良反应发生率分别为10.2%(5/49)、40.4%(19/47)，二者比较，P<0.05。

3 讨论

EP是指各种因素导致受精卵在子宫体腔外种植的妊娠，其中输卵管妊娠比较多见。临床症状多为停经史、下腹部疼痛、阴道不规则出血, 若一旦破裂则可能出现剧烈腹疼, 或伴有肛门重坠、恶心呕吐等，甚则出现休克。发病原因主要是由于慢性盆腔炎、盆腔手术史、输卵管解剖结构或功能异常、辅助生殖技术、人工流产史、避孕失败、年龄、吸烟等，引起输卵管周围粘连、输卵管管腔结构异常、蠕动减慢等，从而使受精卵运行受阻，未能进入宫腔[3]。药物保守治疗作为EP的一种非创伤性治疗方法，主要适用于早期生命体征平稳，有保留生育能力诉求的未破裂EP患者。因其无手术相关风险，减少盆腔操作，避免手术并发症，费用较低，可增加治疗后的宫内妊娠率等优点，因此日益受到临床医生及患者的欢迎[4]。

目前临床上西医应用的药物主要是甲MTX、RU486、5-氟尿嘧啶(5-Fu)、前列腺素、高渗葡葡糖、氯化钾等。其中最常用的是MTX、RU486。MTX通过阻断四氢叶酸的合成，阻碍胚胎嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸合成，抑制滋养细胞的生长、繁殖，使其坏死、脱落，最后被机体排出或吸收[5，6]。RU486为孕酮受体拮抗剂，与孕酮竞争性的结合受体，从而产生抗孕激素作用，使绒毛组织及蜕膜缺血、脱落，影响胚胎组织的血供；另外可以直接作用于滋养细胞来加速其凋亡[7]。临床应用中，二者可单用，亦可联用。但有研究证实[8]，单纯应用RU486治疗异位妊娠，可引发不完全流产；且剂量过大时有抗糖皮质激素效应。MTX对于盆腔包块大、血清β-HCG水平高患者的治疗效果比较差，且具有较明显的药物不良反应如消化道反应、药物性皮疹、骨髓抑制等。近几年来，有学者[9～11]将MTX、RU486联合应用于异位妊娠临床治疗中，二者取长补短，可缩短治疗疗程，并提升临床疗效，但是对于包块吸收及保留输卵管形态及功能方面，效果欠佳。若包块持续存在，易导致盆腔粘连，影响输卵管形态及功能恢复，可能发生再次异位妊娠或输卵管因素不孕。

祖国医学认为本病或因素体先天不足，后天失养，虚而致瘀；或因房事不洁致湿热聚于带下；或因肝失疏泄、肝气郁结，日久气滞血瘀，最终导致少腹瘀滞，冲任受阻，孕卵停滞胞宫外，络伤血溢少腹，血结成块，愈溢则愈瘀，瘀阻胞络，愈溢则愈瘀，不通则痛，进而导致一系列临床症状，故多数医家认为本质为少腹血瘀实证[12]。血瘀既是EP的重要致病因素，又是EP的病理产物，因此常见的治疗EP的中成药以及验方以活血化瘀杀胚为主，很少顾及患者的正气。笔者以为，孕卵停滞宫外，易致损失胞络，使血液离经成虚成瘀，临床上常虚实夹杂为主，所以治疗要点之一当扶正与驱邪并举。故以“益气摄血、消癥杀胚”为治则，自拟消癥杀胚煎剂。方中天花粉、姜黄、紫草、蜈蚣可以消癥杀胚，散结通络；黄芪、茯苓益气养血，驱邪兼以扶正，以防活血之药耗气伤血；丹皮、赤芍凉血活血化瘀；气为血之帅，气行则血行，方中配以木香、厚朴为行气之品，以增强化瘀通络之力，且能行气健脾除满，减轻患者恶心、呕吐等症状。李时珍《本草纲目》记录天花粉可以用来通月水，治疗胎衣不下。现代药理研究证明[13]天花粉可直接作用于胎盘合体滋养细胞，使滋养细胞变性坏死，胚胎死亡。紫草能使机体内人绒毛膜促性腺激素水平下降，抑制黄体发育，阻碍妊娠组织生长[14]。另外，依据笔者临床经验，治疗要点之二是把握EP包块的治疗的时机及方法。消散过早可能导致包块破裂，血溢脉外，诱发病灶出血；过迟又恐包块机化，日久成癥,使输卵管粘连阻塞,导致不孕或再次异位妊娠。张景岳说“凡积聚未久而元气未损者,治不宜缓,缓之则养成其势,反以难制,此其所急在积,速攻可也”。故笔者对β-HCG连续2次下降大于15%，且腹痛症状消失的患者，辩证配以三棱、莪术、乳香、没药、丹参等以加强活血化瘀、消癥散结之效。《汤液本草》曰：“三棱、莪术治积块疮硬者，乃坚者削之也”。研究发现[15～18]三棱、莪术、丹参等能提高异位妊娠患者血浆纤维蛋白溶解酶的活性，加速机化的瘀血块和胚胎组织变软、吸收、消散，有利于盆腔包块的消散。

本组研究结果显示，两组患者治疗后，β-HCG水平及盆腔包块面积均较前降低。与对照组相比，虽然治疗1个月后两组治愈率差异无统计学意义，但观察组血清β-HCG水平下降速度及恢复时间、盆腔包块减少时间均明显少于对照组 (P<0. 05)，且不良反应发生率低于对照组。说明消癥杀胚煎剂辅助MTX、RU486治疗EP效果确切，特别是在缩小包块、降低患者血清β-HCG水平方面优于采用MTX、RU486的患者，并能减轻MTX、RU486引起的恶心、呕吐等不良反应。消癥杀胚煎剂有抑制妊娠滋养细胞增殖、促进其调亡的作用，这可能是其降低血清β-HCG、缩小异位妊娠包块治疗异位妊娠的机制之一。

综上所述，消癥杀胚煎剂辅助MTX、RU486治疗EP效果较好，患者血清β-HCG下降、盆腔包块消散速度快，且不良反应少。

参考文献：

[1] 谢幸,苟文丽.妇产科学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2015:20-24.

[2] 陈初珍,黄瑞莲,王清宇,等.中西医结合保守治疗输卵管妊娠的效果观察[J].中国当代医药,2015,22(13):161-163.

[3] 卢明玥,游存厚,班宁元.异位妊娠治疗的研究进展[J].内蒙古医学杂志,2016,48(2):175-177.

[4] 彭超,周应芳.异位妊娠患者保留生育功能的治疗策略及预后[J].国际生殖健康/计划生育杂志,2017,36(4):340-344.

[5] 黄玉珠,杨有莲. 甲氨蝶呤治疗异位妊娠的研究进展[J].实用妇科内分科杂志，2015，2(10) :181-182.

[6] 邢冉.甲氨蝶呤不同给药方式治疗异位妊娠的疗效观察[J].北方药学,2018,15(3):113-114.

[7] 韩华,赵红伟,闫萍,王晓娜.不同作用时间的米非司酮对早孕蜕膜、绒毛组织超微结构的影响[J].河北医科大学学报,2017,38(1):89-92.

[8] 韩翠香,张雄山.甲氨蝶呤联合米非司酮对异位妊娠的治疗效果[J].中国妇幼健康研究，2011，22(5):645-648.

[9] 朱琴. 米非司酮联合甲氨蝶呤保守治疗异位妊娠的疗效分析[J].中国妇幼保健，2015，30(4):1506-1508.

[10] 李小松,胡艳丽,刘小榕,等. 三种不同药物方案保守治疗异位妊娠的疗效观察[J].国际检验医学杂志，2015，36(23):3439-3441.