脑白质疏松患者发病影响因素分析

王玮，胡文立

(首都医科大学附属北京朝阳医院，北京 100020)

脑白质疏松(LA)是指脑室周围白质及皮质下区(半卵圆中心)脑白质异常的一组影像学所描述的临床综合征。LA的发生与高血压、脑卒中、糖尿病等影响因素密切相关，是卒中和卒中复发的独立预测因素[1～4]。近年许多研究发现，LA与年龄、高血压、糖尿病[5]、血脂异常[6]等有关；可能存在的发病机制包括低灌注、内皮损伤[7]、血脑屏障受损等学说。本研究对134例LA患者的临床资料进行回顾性分析，并分析其发病的影响因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年7月～2017年1月首都医科大学附属北京朝阳医院收治的LA患者134例(观察组)，男74例，女60例；年龄(68.75±10.69)岁。另选同期健康体检者34例(对照组)，男18例，女16例；年龄(55.03±12.47)岁。纳入标准：既往无脑卒中病史(腔隙性脑梗死除外)、冠心病病史、房颤病史。排除标准：急性脑卒中、非血管原因导致的LA、合并炎症或肿瘤性疾病及明显肝肾功能衰竭等。

1.2 研究方法 搜集两组入选对象以下资料：年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、腔隙性脑梗死、吸烟、饮酒、收缩压、舒张压、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白a、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、尿酸、同型半胱氨酸(HCY)、纤维蛋白原、糖化血红蛋白、叶酸、维生素B12、白细胞、反应性充血指数(RHI)、内皮素(ET)。

2 结果

观察组及对照组年龄分别为(68.75±10.69)、(55.03±12.47)岁，并发高血压者分别为111例(82.8%)、11例(32.4%)，收缩压分别为148.87、138.68 mmHg，HCY分别为(15±5)、(13±4)，叶酸分别为(6.30±.30)、(9.35±.35)mg，RHI分别为1.804、2.144，ET分别为0.225、0.187，两组比较，P均<0.05。观察组及对照组男性分别为74例(55.2%)、18例(52.9%)，糖尿病分别为45例(33.6%)、10例(29.4%)，高脂血症分别为36例(35.9%)、9例(26.5%)，腔隙性脑梗死分别为72例(53.7%)、13例(38.2%)，吸烟分别为45例(33.6%)、9例(26.5%)，饮酒分别为21例(15.7%)、4例(11.8%)，舒张压分别为81.34、79.38 mmHg，总胆固醇分别为4.28、4.72 mmol/L，高密度脂蛋白分别为1.22、1.24 mmol/L，低密度脂蛋白分别为2.54、2.73 mmol/L，脂蛋白a分别为13.1(5.0,30.2)、13.75(6.0,28.2)mg/dL，hs-CRP分别为(1.83±2.51)、(1.55±1.78)mg/L，尿酸分别为(301.16±84.18)、(310.02±78.00)μmol/L，纤维蛋白原分别为(292.92±57.44)、(278.43±56.22)mg/dL，糖化血红蛋白分别为6.62%±1.24%、6.60%±1.61%，维生素B12分别为266.4(174.1,564.7)、314.0(213.7,869.8pg/mL)，白细胞分别为(6.56±1.58)、(7.11±1.63)×109/L，两组比较，P均>0.05。

将年龄、高血压、高HCY、RHI、ET、叶酸作为自变量，引入二元Logistic回归方程。结果显示高血压、年龄、高HCY、RHI进入回归方程，有统计学意义(P均<0.05)，提示高血压、年龄、高HCY水平及低RHI水平是LA发病的影响因素(见表1)。

表1 影响LA患者发病的多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

LA由Hachinski等首先提出，是指脑室旁或皮质下脑白质斑点状或斑片状改变，在CT上表现为低密度，MRI检查显示T2加权像或FLAIR像呈高信号改变。欧洲多中心前瞻性研究即LA和残疾(LADIS)研究[9]表明，LA是引起老年人生活能力下降的独立影响因素，且LA可导致卒中、抑郁[10]、认知功能障碍甚至痴呆的发生[11]，已成为当前研究的热点。关于LA影响因素的研究较多，但结果尚存一定的争议。LADIS研究[12]发现，年龄、高血压和卒中病史(腔隙性脑梗死)与LA密切相关；在调整其他因素的影响后，上述因素随LA严重程度增加而增加。此外，种族、高同型半胱氨酸血症、糖尿病、大动脉粥样硬化和缺血性心脏病等因素都可能与LA具有相关性[13]。目前，高龄和高血压是已被证实的LA发病的影响因素。

目前研究认为，年龄是LA最重要的影响因素之一，LA发病率随着年龄增长而逐渐增加[14]。Choi等在一项回顾性分析中证实，年龄是LA发病的影响因素之一。还有研究显示，年龄不仅是LA的一个影响因素，而且与LA的体积呈正相关[15]。本研究显示，观察组年龄高于对照组，多因素分析显示，年龄是LA发病的影响因素。

有研究指出，高血压与脑白质病高度相关，而且可能是最重要的可控影响因素[16]。文献[4]报道，高血压在LA的发展中扮演重要角色。Vuorinen等[17]认为，从中年到老年期间高血压均会增加LA的风险，而且中年期高血压也会增加老年期发生LA的风险，提示早期及持续地控制高血压有可能降低晚年发生严重LA。且收缩期及舒张期血压升高似乎均相关。此外，血压的绝对值、变异率也可能对加重脑白质病的发展。Huang等[18]对20例伴高血压的LA患者进行尸检，发现与正常死亡人群相比，LA患者脑白质病变区域动脉壁明显比对照组厚(P<0.01)，管腔明显变小(P<0.01)。分析其机制在于长期慢性血压增高可导致颅内小动脉和深穿支动脉管壁增厚、纤维玻璃样变性和管腔狭窄，继而导致脑缺血/灌注不足，还可能阻止血管周围间质淋巴从白质的引流。然而，目前有关高血压与LA进展的相关性尚无明确结论，如研究[19]表明高血压对严重LA病灶的进展无促进作用，提示高血压与LA的进展并不是正相关。本研究显示，观察组并发高血压者高于对照组，多因素分析显示，高血压是LA发病的影响因素。

目前有研究认为，高同型半胱氨酸血症与LA的发生有关，而且是LA的影响因素之一[20]。新西兰的一项前瞻性队列研究[21]在校正血管影响因素等后显示血浆HCY水平及高同型半胱氨酸血症与LA体积明显相关。很多研究报道，低维生素B12水平与脑白质病有关，特别是脑室周围病灶[22]。尽管有一些证据证实低维生素B12水平和高同型半胱氨酸血症(由于维生素B12缺乏所引起)与LA相关，但没有数据显示使用维生素B12治疗或降低HCY水平能够改善脑白质病或减慢其发展。本研究也仅证实高HCY是LA的影响因素，未发现LA与维生素B12及叶酸缺乏之间存在明显相关性。有研究指出，高同型半胱氨酸血症导致LA的部分机制也与内皮功能相关，HCY可以增加氧化应激，损害内皮依赖的血管舒张，促进平滑肌细胞增殖，抑制抗凝因子，促进血小板聚集，从而导致脑小血管病变[23]。此外，高HCY还可产生毒性作用，动物研究提示HCY具有直接剂量依赖性神经毒性的作用，HCY可诱导门冬氨酸受体介导的兴奋性毒性，引发钙超载和氧自由基产生，导致线粒体功能障碍，增加p淀粉样蛋白的毒性，促进凋亡，从而损害神经细胞[24]。

血管内皮细胞是一层衬贴在全身血管腔表面的单层扁平或多角形细胞，首先它是血管壁与管腔内流动的血液之间的一道生理屏障，可直接接触各种血液成分及致病物质，如低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白等。现已证明血管内皮具有4大功能[25]：①将血流与血管平滑肌分割开，防止血细胞黏附，阻止血小板聚集；②合成释放多种生物活性物质，如可溶性细胞间黏附因子、血栓调节蛋白等，参与炎症反应、激活促凝因子等过程，从而协调凝血与抗凝血间的平衡；③合成释放血管舒张因子和收缩因子，如ET、VEGF调节局部和全身血管的张力，维持正常的血流动力、保持组织器官灌注；④参与血液与组织间的物质交换、摄取、转化和灭活血循环中的或局部产生的活性物质。内皮功能障碍一方面可引起血脑屏障破坏，导致血管内物质漏出，促使小血管硬化的发生，进而引起白质缺血缺氧损伤；另一方面，内皮功能障碍可通过分泌血管活性因子而直接影响局部脑血流调节，两者相互作用，导致白质疏松的形成。具体如下：①血脑屏障破坏途径：血管内皮细胞及其细胞间的紧密连接、基膜及嵌入其中的周细胞、星形胶质细胞足突共同构成血脑屏障(BBB)。复杂的紧密连接是保障BBB通透性的主要结构。内皮细胞受损时，BBB的通透性发生改变，血浆蛋白渗入血管壁，引起肿胀，随后出现玻璃样变性和纤维变性。上述变化导致管壁增厚、血管腔狭窄，减低血流并最终导致这些血管供应的组织发生局部缺血。此外，渗出的物质可能直接损害神经元和胶质细胞。②分泌血管活性因子途径：内皮细胞直接合成和释放的多种因子都参与了血管收缩和舒张的调节。NO是内皮细胞分泌的最主要的舒张血管物质之一，在调节局部脑血流的过程中具有重要作用，NO以精氨酸为底物，由内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)合成。eNOS的内源性拮抗物质为不对称二甲基精氨酸(ADMA)。体内ADMA聚集，可导致NO生成减少、活性减低，血管舒张受限。既往病例对照研究发现LA患者血ADMA水平升高，且血ADMA的上升幅度与LA严重程度正相关，但和腔隙性梗死却无相关性[26]。上述结果提示，LA患者存在内皮功能调节障碍，ADMA通过影响微动脉的舒张功能参与LA的发生。本研究LA患者RHI降低也支持这一理论。分析其原因可能为，在正常人群中，开放被阻断的血管后，血流快速通过所产生的剪切应力可促使血管内皮释放NO，引起血管舒张，血管反应性充血，导致RHI在正常值以上，而LA患者由于存在内皮损伤，当被阻断的血流回复后，不能正常产生NO，故而RHI较对照组减低。人体内还存在另外一种影响血管舒缩的重要物质-血浆内皮素，内皮素是由血管内皮细胞和平滑肌细胞产生的21个氨基酸组成的多肽，其浓度可直接反应内皮细胞功能状态，内皮受损后ET释放明显增加[27]。本研究发现，观察组ET-1水平高于对照组。

总之，LA患者发病的影响因素有高血压、年龄、高同型半胱氨酸及低RHI水平。

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(收稿日期:2018-02-07)