中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白联合B型脑钠肽在老年造影剂肾病早期诊断中的预测价值

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI) 是住院病人常见的并发症之一,近10年来,AKI的发生率稳步增加,大约从60/万人增加至500/万人[1]。碘造影剂(Iodinated contrast media,ICM) 已被广泛应用于影像诊断和经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI),ICM导致的AKI即造影剂肾病(contrast-induced nephropathy,CIN) 的发病率也在逐年上升,其中约半数CIN的发生与PCI治疗有关[2]。CIN不仅表现为短期AKI,而且严重影响预后。由于缺少敏感和特异的早期诊断指标,临床上往往无法准确早期诊断CIN。目前CIN的诊断标准仍依赖血肌酐(serum creatinine, Scr) 的检测,但Scr并不是早期AKI诊断的可靠、敏感指标。寻找新的生物学标志物,及时且特异地反映肾脏结构和功能损伤,早期诊断、早期治疗CIN,已成为CIN防治研究中迫切需要解决的问题。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性研究,连续入选2014～2015年在南京医科大学第二附属医院老年科住院,确诊或可疑冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease, CHD) 拟行冠状动脉造影和(或)PCI的102例病人。入选标准:(1)年龄≥60岁;(2)确诊或疑似CHD,包括稳定型心绞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死;(3)动脉应用ICM且术前Scr正常。排除标准:(1)急、慢性肾功能不全或肾小球滤过率估算值(estimated glomerular filtration rate, eGFR)≤30 mL/min·1.73 m2;(2)近1周使用过肾脏毒性药物,如庆大霉素、两性霉素B等;(3)肾移植或先天性单侧肾;(4)恶性肿瘤;(5)合并其他心脏疾病(心肌炎、先天性心脏病等)、急性ST段抬高型心肌梗死、心源性休克、心源性猝死、急性左心衰竭等;(6)ICM过敏者;(7)7 d内应用过ICM者。本研究所有入组病人均充分知情,签署同意书,研究符合南京医科大学第二附属医院伦理委员会有关规定。

1.2 研究方法 入选病人根据CIN诊断标准[3]:血管内注射ICM 48～72 h内,Scr水平上升≥44. 2μmol/L (0.5 mg/dL) 或较基础值上升≥25%,并排除其他引起肾损害的因素,分为CIN组(8例)与非CIN组(94例)。2组病人入院后收集一般临床资料,并于冠状动脉造影术前,术后24 h、48 h行血生化、B型脑钠肽(B-type natriuretic peptide, BNP) 及中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL) 检测。

1.2.1 临床资料收集:(1)一般状况:年龄、性别、体质量指数(body mass index, BMI)、血压、血糖等。心血管疾病史及家族史、吸烟与饮酒史,既往血运重建史以及服药情况;(2)伴随疾病:高血压、糖尿病、高脂血症、慢性心功能不全、肾小球肾炎、肾病综合征、肾盂肾炎等;(3)合并用药情况:β-受体阻滞剂、硝酸酯类药物、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、利尿剂、他汀类药物、钙离子拮抗剂、阿司匹林、氯吡格雷等。

1.2.2 研究指标:所有病人分别于PCI术前,术后24 h、48 h检测血液指标,空腹12 h以上,抽取肘正中静脉血4 mL,肝素抗凝,室温下静置后于4 ℃,1000 r/min离心15 min,分离血浆后在-80 ℃低温冰箱保存,集中检测。(1)Scr:采用全自动生化分析仪检测;(2)BNP与NGAL:采用酶联免疫吸附方法测定,试剂盒购于上海酶联生物科技有限公司。

1.2.3 研究试剂:本研究使用的造影剂为碘普罗胺370 (碘浓度370 mg/mL,渗透压为770 mOsm/kg H2O,50 mL/瓶),属于非离子型二聚体低渗含碘造影剂,商品名优维显(Bayer Schering Pharma AG,Germany)。

2 结果

2.1 一般临床资料 2组病人在年龄、糖尿病史、术前血糖、左心室功能、PCI操作时间方面差异均有统计学意义(均P<0.05)。在性别、BMI、血压、心率、症状持续时间、病史、造影剂用量、术后水化液量、冠状动脉复杂程度等方面差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

2.2 血Scr、NGAL、BNP水平变化情况 术后24 h、48 h,CIN组血Scr、NGAL水平与术前比较及非CIN组明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);非CIN组术后24 h、48 h血Scr、NGAL水平与术前比较差异无统计学意义(P>0.05);术前,CIN组血NGAL水平较非CIN组差异有统计学意义(P<0.05)。术前,术后24 h、48 h 2组血BNP水平差异无统计学意义(P>0.05);术后24 h,CIN组血BNP水平较术前明显增高,差异有统计学意义(P<0.05);非CIN组术后24 h、48 h血BNP水平与术前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 2组一般临床资料比较

表2 2组术前、术后血Scr、NGAL、BNP比较

2.3 NGAL、BNP相关性分析 术前,CIN组血NGAL与年龄、Scr 、BNP呈正相关(r=0.862、0.550、0.835, 均P<0.05);血BNP与年龄、Scr 呈正相关(r=0.917、0.741, 均P<0.05)。非CIN组血NGAL、BNP与年龄、性别、Scr等均无相关性。

2.4 不同时间点NGAL、BNP的ROC曲线 ROC曲线分析结果显示,术前、术后24 h、术后48 h NGAL诊断CIN的AUC分别为0.710、0.835、0.847;BNP+NGAL的AUC分别为0.725、0.827、0.863,差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

3 讨论

近年来,随着医学成像技术的迅速发展和介入治疗的增加,CIN的发生率明显增高[4],已成为三大医源性肾损伤之一[5]。这种急性肾损伤常继发于PCI术后,与不良短期及长期预后相关,包括死亡率、心血管发病率和住院时间延长,多在术后1～3 d发生,通常7 d内肾功能可恢复至原来水平[6]。既往研究表明,肾功能正常人群CIN发生率约为1%～2%,而当合并CHD、糖尿病、充血性心力衰竭、慢性肾功能不全时发生率为20%～50%[7-8]。目前尚无CIN的确切治疗方案,因此早期识别并干预CIN是更加有效的治疗策略。现阶段临床中诊断CIN主要依赖Scr测定或以Scr为基础的eGFR值,但年龄、性别、饮食、营养状态、肌肉质量等多种因素均可影响Scr水平,eGFR下降50%时Scr仍可在正常范围[9]。近年来提出以胱抑素C、C反应蛋白、左心室功能等为基础的各种评分体系对CIN进行预测,但尚无统一标准[10-13]。寻找新的生物学指标,快速且特异地反映肾脏结构和肾功能的损伤具有重要临床意义。

表3 术前和术后24 h、48 h NGAL、BNP的ROC曲线

NGAL是脂质运载蛋白家族的成员之一,在正常组织中表达较低,当急性肾小管损伤时,NGAL高度表达,既可诱导浸润肾小管间质的中性粒细胞凋亡,保护肾组织;又促进肾小管上皮细胞再生修复,改善肾功能[14]。Mishra等[15]在缺血及肾毒性损伤的小鼠动物模型中证实,NGAL在肾组织及尿液中都是AKI最早被显著诱导的蛋白质之一。Liebetrau等[16]观察128例进行PCI的稳定型CHD病人, CIN病人术后24 h的NGAL水平较非CIN病人明显增高,表明术后24 h NGAL对CIN有很好的预测价值,与本研究结果一致。有研究表明[17],定义尿NGAL的临界点为61.0 ng/mL时,对CIN预测的敏感性为80%,特异性为74.4%,本研究中血NGAL对CIN预测的敏感性为87.5%,特异性为67.7%。

BNP是一个由32个氨基酸组成的多肽,其血浆浓度与收缩期和舒张期左心室功能有关,心率、右心室和瓣膜功能也会影响其浓度变化[11],是评估心衰的指标之一[12-13]。本研究和近期数据均提示BNP 浓度升高也可以用来预测肾功能恶化,是CIN的独立预测因素,提示预后不良[14],但目前CIN病人高BNP水平的病理生理机制尚不明确。本研究虽然CIN组较非CIN组左室功能不良人群较多,但是BNP浓度与LVEF并无明显相关性,这说明除了心肌损伤的血流动力学影响外,其他如免疫和交感神经系统以及体液因子的激活可能参与其中。本研究首次提出联合利用心肾指标早期预测CIN,目前国内外未见报道。本研究发现,CIN组术后24 h BNP、NGAL水平明显增加,术后48 h NGAL水平明显增加,且无论术前、术后,联合BNP和NGAL对CIN进行早期预测,比单独任何一个都更准确。然而本研究尚存在一些不足:未验证BNP联合血NGAL与尿NGAL是否存在区别;本研究中CIN组术前NGAL均值较非CIN组低,与多项研究不符,是否因样本量小出现偏倚而未知。未来我们将扩大样本量进一步研究证实。

综上所述,动态监测血NGAL和BNP对早期识别CIN有重要的预警价值,有助于积极实施干预措施,延缓CIN的恶化,提高PCI病人预后。

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