前列地尔对老年糖尿病肾病病人氧化应激、炎性因子及血管内皮因子的影响

糖尿病肾病(DN)是常见的糖尿病微血管并发症,起病隐匿,被发现时往往已呈现显性白蛋白尿。老年人由于肾功能及免疫功能有所降低,DN患病风险更大[1]。DN发病机制复杂,有研究表明脂代谢、内分泌、免疫系统、氧化应激等功能异常均与其发病有关,病人代谢紊乱,一旦发展为终末期肾病,通常出现肾功能衰竭,是糖尿病病人的主要致死因素之一[2]。目前DN的临床治疗通常为控制血糖、血压及科学饮食等,此外被临床研究证实的有效治疗措施还有他汀类药物治疗等[3]。前列地尔是一种具有多种生物活性的血管扩张剂,可短期改善肾功能,降低蛋白尿,临床效果显著[4]。本研究旨在探讨前列地尔对老年DN病人氧化应激、炎性因子及血管内皮因子的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2016年3月至2017年5月收治的150例老年DN病人，按照随机数字表法分为前列地尔组和常规组，每组各75例。其中,前列地尔组男46例,女29例,年龄61～84岁,平均(69.8±4.7)岁;病程2～15年;参照Mogensen 相关DN分期:Ⅲ期病人41例,Ⅳ期病人34例。常规组男44例,女31例,年龄60～86岁,平均(71.1±5.2)岁;病程1～13年;DN分期:Ⅲ期病人43例,Ⅳ期病人32例。2组病人性别比例、年龄及DN分期比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准,全部病人及家属知情同意参与本研究并签署知情同意书。

病例纳入标准:(1)符合《糖尿病肾病的诊断和治疗》[5]中DN诊断标准,DN分期Ⅲ～Ⅳ期;(2)年龄≥60岁;(3)入组后临床资料齐全,治疗依从性好。病例排除标准:(1)伴有严重心、肝等脏器功能障碍,自身免疫性疾病,精神疾病及恶性肿瘤者;(2)伴有急慢性感染性疾病、慢性肾炎及尿路感染者;(3)近期出现炎症者;(4)对研究制剂过敏者;(5)入组前近1个月内接受抗氧化剂等对研究有影响的药物治疗者;(6)治疗依从性差,或不愿签署知情同意书者。

1.2 治疗方法 2组病人均参照《糖尿病肾病放置专家共识(2014年版)》中相关内容进行常规治疗:包括生活方式干预(饮食、戒烟戒酒、控制体质量及适当运动等),控制血糖和血压,纠正脂质代谢紊乱等。前列地尔组在常规治疗基础上加用前列地尔注射液(凯时,北京泰德制药股份有限公司生产,国药准字H10980023,产品批号20160217)治疗:10μg前列地尔溶于200 mL生理盐水,静脉滴注,每天1次。2组均连续治疗14 d。

1.3 观察指标 分别于治疗前后采集2组病人清晨空腹静脉血10 mL,3500 r/min离心10 min后取上清液待测。检测指标包括氧化应激指标超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA),炎症因子指标：超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6),血管内皮因子包括血管性血友病因子(vWF)、一氧化氮(NO)和内皮素-1(ET-1)及肾功能指标β2微球蛋白(β2-MG)及24 h尿蛋白排泄率(UAER)。其中SOD、MDA采用分光光度法检测,试剂盒购自北京中生生物科技公司;hs-CRP采用乳胶免疫比浊法测定,试剂盒购自上海博湖生物有限公司;TNF-α、IL-6、vWF和β2-MG采用酶联免疫吸附法检测,试剂盒购自南京建成科技有限公司;NO采用硝酸还原酶法测定,试剂盒购自南京建成生物工程研究所;ET-1及UAER采用放射免疫法测定,试剂盒购自北京福瑞润泽生物技术有限公司。

2 结果

2.1 2组氧化应激水平比较 治疗前,2组SOD、MDA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组SOD水平均显著降低、MDA水平均显著升高;且前列地尔组SOD水平(78.27±2.38)μg/mL显著高于常规组,MDA水平(30.67±0.81)mmol/mL显著低于常规组;差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 2组炎性因子水平比较 治疗前,2组TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均显著降低(P<0.05);前列地尔组TNF-α水平为(24.27±10.28)ng/L，IL-6水平为(13.34±3.81)pg/mL，hs-CRP水平为(6.04±1.81)mg/L，均明显低于常规组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 2组氧化应激指标水平比较

表2 2组炎性因子水平比较

2.3 2组血管内皮因子水平比较 治疗前,2组血管内皮因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组NO水平较治疗前显著升高,ET-1、vWF水平则显著降低(P<0.05)。治疗后,前列地尔组NO水平为(92.27±8.28)μmol/L显著高于常规组；而ET-1水平为(83.34±21.81)ng/L，vWF为水平(143.34±20.81)%显著低于常规组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组血管内皮因子水平比较

2.4 2组间肾功能指标比较 治疗前2组β2-MG及UAER水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组β2-MG及UAER水平均显著降低(P<0.05),且前列地尔组β2-MG及UAER水平[(1.33±0.35)mg/L,(61.34±12.93)μg/min]显著低于常规组[(2.17±0.44)mg/L,(91.36±16.52)μg/min],差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

3 讨论

3.1 DN 随着人口老龄化加剧,人民生活水平及饮食习惯的改变,我国糖尿病的发生率呈升高趋势,其中近一半的病人为60岁以上的老年人,老年糖尿病病人中近30%均存在DN[6-7]。DN临床表现主要有高血压、蛋白尿、水肿、渐进性肾功能损害,病情迁延还可引发终末期肾功能衰竭,严重威胁生命安全[8]。DN发生机制较为复杂,部分学者认为其发生与肾小球血流动力学异常及机体代谢紊乱关系密切。相关研究指出,DN早期表现为持续的微量白蛋白尿,如及时采取有效治疗措施,可避免出现大量白蛋白尿,减小肾功能损害,延缓病情发展[9]。

表4 2组间肾功能指标比较

3.2 前列地尔 前列地尔别名前列腺素E1,是天然前列腺素类物质,由花生四烯酸转化形成,可对心、肺、肾乃至全身动脉、静脉血管起到扩张作用,同时还可抑制血小板聚集,增加肾血流量,对保护肾功能、减少尿蛋白有重要作用[10]。另一方面,前列地尔可增强红细胞的变形能力,降低血管中的血液黏度,从而改善肾脏血流情况,缓解肾脏缺血、缺氧状态,降低尿蛋白水平,起到保护肾脏功能的作用[11]。本研究结果表明,前列地尔治疗后病人的肾功能指标改善效果更佳,进一步证实了前列地尔的肾保护功能。

3.3 对氧化应激的影响 研究发现,氧化应激是DN的发病机制之一[12],多元醇代谢通路在糖尿病状态被激活后引起机体氧化应激反应增强,抗氧化能力下降,导致氧化代谢终产物增多,肾组织中活性氧浓度升高,增加肾脏负担,恶化病情发展。SOD是自由基清除剂,可间接反映机体氧自由基水平[13]。MDA是脂质过氧化物,通常作为直接反映机体过氧化强度的指标[14]。本研究中,2组病人治疗后SOD水平均显著降低、MDA水平均显著升高(P<0.05),这与上文所述作用一致。在药物治疗干预作用下,前列地尔组SOD水平显著高于常规组,MDA水平显著低于常规组(P<0.05),表明前列地尔可延缓肾脏氧化应激恶化,分析可能与前列地尔可缓解肾小球系膜细胞和系膜基质的增生病理过程,改善肾脏微循环,阻断过氧化反应,减少过氧化物的释放,降低氧化应激引起的肾脏损伤有关。

3.4 对炎症因子的影响 对早期DN病人受炎性因子影响的研究表明,DN发病过程中慢性炎性反应发挥了重要作用,组织代谢过程中产生的大量过氧化物引发了病人机体内的慢性炎症反应[15]。IL-6可引起肾小球微血管改变,导致过氧化脂质代谢产物增加,促进DN早期、中期肾小球高滤过状态形成[16]。TNF-α可促进白细胞形成,释放超氧化物、蛋白水解物而导致组织损伤加重,肾小球基底膜通透性增强,升高尿蛋白水平[17]。hs-CRP可通过引发机体氧化应激而导致肾小球内皮细胞的直接损伤,扩张肾脏微循环血管导致通透性增加,亦可使尿蛋白水平升高[18]。本研究中,治疗后,2组TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均显著降低(P<0.05);前列地尔组TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明显低于常规组(P<0.05),表明前列地尔可降低机体炎症水平,可能与前列地尔可扩张肾脏微循环血管,抑制细胞因子的生成及其活性,缓解肾脏缺血、缺氧状态有关。

3.5 对血管内皮功能的影响 血管内皮功能受损与DN病情发展关系密切。研究认为DN早期肾小球血管内皮功能异常是DN发病并恶化的关键因素之一[19]。NO由血管内皮细胞分泌,分泌不足时会导致血管处于持续收缩状态,从而致使肾小球血流紊乱,促进DN的发展恶化[20]。ET-1是一种血管活性肽,其含量高于正常水平时会引起肾血管持续收缩从而降低肾血流量并增加肾小球滤过率,导致尿蛋白水平升高。vWF是一种糖蛋白,在血管内皮细胞受损时释放入血,因此其水平可反映血管内皮功能状态及其受损伤的程度[21]。本研究结果表明,治疗后,2组血管内皮因子NO水平较治疗前显著升高,ET-1、vWF水平则显著降低(P<0.05)。治疗后,前列地尔组NO水平显著高于常规组,而ET-1、vWF水平显著低于常规组(P<0.05),表明前列地尔可明显改善病人内皮功能水平,分析原因为前列地尔有较好的血管扩张、血小板沉积抑制作用,能增强红细胞的变形能力,降低血管中的血液黏度,并有效清除血管内过氧化物并抑制炎性因子活性,从而改善肾脏血流情况,对肾脏血管内皮起到较好的保护作用。

综上,前列地尔治疗老年DN可明显延缓病人氧化应激恶化,降低机体炎症反应,并对血管内皮功能有明显的改善作用,值得临床推广。

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