卡培他滨片、表柔比星联合红金消结片治疗蒽环类/紫杉类治疗失败的三阴性乳腺癌疗效及对血清OPN、VEGF-C的影响

吴晓霞，赵 平，冯婷婷

(湖北省荆门市第二人民医院，湖北 荆门 448000)

近年来，乳腺癌的发病率每年均大幅度增长，且具有年轻化的趋势[1]，居于女性恶性肿瘤之首，严重威胁女性的生命健康。三阴性乳腺癌(TNBC)是病理类型较为特殊的乳腺癌，主要为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体2(HER-2)均阴性，其发病率占所有乳腺癌的10%～20%，且癌细胞侵袭性较强，极易转移和复发，患者预后较差[2]，因此成为肿瘤科医师们关注的热点。目前，TNBC多以化疗为主要治疗手段，紫杉烷类及蒽环类抗生素等是常用的治疗药物，但疗效个体差异较大[3]。本研究观察了卡培他滨片、表柔比星联合红金消结片治疗经蒽环类/紫杉类治疗失败的TNBC疗效及对血清骨桥蛋白(OPN)及血管内皮生长因子-C(VEGF-C)的影响，旨在为该病的治疗提供新的选择，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择2012年1月—2013年12月于我院诊治的经蒽环类/紫杉类治疗失败的转移性TNBC患者92例，年龄38～68(46.5±9.7)岁；浸润性导管癌46例，腺癌32例，髓样癌14例；肺转移38例，骨转移34例，淋巴结转移20例。均根据病理组织学检查结果证实为乳腺癌，且采用免疫学检查显示ER、PR、HER-2均为阴性，既往曾使用蒽环类和紫杉类方案化疗治疗失败，出现了局部复发或远处转移，存在≥1个可测量的乳腺癌靶病灶，预计生存期超过6个月，近3个月未行抗肿瘤治疗。排除体质较差无法耐受化疗者，存在其他原发恶性肿瘤病史及心脑血管、肾脏疾病无法耐受化疗者，治疗依从性较差、无法配合完成治疗者。将92例患者随机分为观察组和对照组各46例，2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2治疗方法 对照组治疗第1天给予注射用盐酸表柔比星70 mg/m2加入到0.9%氯化钠注射液100 mL中静脉滴注，卡培他滨片2 500 mg/(m2·d)分早餐及晚餐后30 min服用，连续治疗2周，间隔1周，3周为1个治疗周期。观察组在对照组治疗基础上给予红金消结片于3餐后口服，5粒/次。2组均给予4个周期的治疗后评价疗效。

表1 2组一般资料比较

1.3观察指标 ①参照UICC制定的乳腺癌疗效评价标准[4]评估疗效。完全缓解：治疗后乳腺目标病灶完全消失，且持续时间超过1个月；部分缓解：治疗后乳腺目标病灶的最大直径总和减少至原有的50%，且持续时间超过1个月，未见新发病灶；疾病稳定：治疗后乳腺目标病灶的最大直径总和减少不足50%，持续时间>4周，但无新发病灶；恶化：治疗后乳腺目标病灶最大直径总和较前增大或出现新发病灶。以完全缓解和部分缓解计为总有效，以完全缓解、部分缓解和疾病稳定计为肿瘤控制。②根据《中药新药临床研究指导原则》[5]对乳腺癌术后患者临床出现频率最高、最典型的中医症状进行评价，主要包括神疲乏力、自汗、胸胁胀痛、潮热、口干、心烦易怒、乳房胀痛、纳呆、失眠9项症状， 0分表示无症状；1分表示轻度症状，未影响睡眠及日常生活；2分表示中度症状，在一定程度上影响了日常活动；3分表示症状严重，无法活动，且影响日常活动。将各项中医症状积分之和计为总积分。③采用酶联免疫吸附法分别于治疗前后检测2组患者血清OPN及VEGF-C水平。④采用流式细胞仪检测2组患者治疗前后CD4+、CD8+、NK细胞水平，计算CD4+/CD8+值。⑤观察并比较2组治疗过程中出现的不良反应事件。

1.4统计学方法 本研究所涉及数据采用SPSS 17.0软件包进行分析。计量资料采用均数±标准差表示，比较采用t检验；计数资料以率表示，比较采用2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组近期疗效比较 观察组总有效率和肿瘤控制率均显著高于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组临床疗效比较 例(%)

2.22组中医症状总积分比较 治疗前，2组中医症状总积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗后中医症状总积分显著低于治疗前及对照组(P均<0.05)，对照组治疗前后中医症状总积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后中医症状积分比较分)

2.32组血清OPN及VEGF-C水平比较 治疗前，2组血清OPN及VEGF-C水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，2组血清OPN、VEGF-C水平均显著降低(P均<0.05)，且观察组OPN、VEGF-C水平显著低于对照组(P均<0.05)。见表4。

2.42组免疫功能指标比较 治疗前，2组CD4+、CD8+、NK细胞水平及CD4+/CD8+比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。观察组治疗后CD4+、NK细胞及CD4+/CD8+水平均显著高于治疗前及对照组(P均<0.05)，CD8+水平显著低于治疗前及对照组(P均<0.05)，对照组治疗前后CD4+、CD8+、NK细胞水平及CD4+/CD8+比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表5。

表4 2组治疗前后血清OPN及VEGF-C水平比较

表5 2组治疗前后血清CD4+、CD8+、NK细胞水平及CD4+/CD8+比较

组别nCD4+/CD8+治疗前治疗后tPNK细胞/%治疗前治疗后tP对照组461.33±0.371.37±0.510.600>0.0515.67±3.4615.89±3.550.301>0.05观察组461.29±0.261.94±0.586.936<0.0515.53±3.0919.73±5.124.763<0.05t0.6226.5450.6098.673P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.52组不良反应发生情况比较 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

近年来TNBC逐渐受到人们的关注，该类乳腺癌好发于40岁以下的妇女，病理组织学检查结果显示多为浸润性导管癌[6]。由于其缺乏受体，侵袭性较强，对常规的内分泌及靶向治疗效果较差，极易复发和转移，预后较差。目前，化疗仍是TNBC最主要的治疗手段。表柔比星属于细胞周期非特异性蒽环类药物，可通过直接嵌入DNA核碱对中，使转录过程受到干扰，抑制mRNA的生成[7]，同时，还可通过抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。卡培他滨片属于氟尿嘧啶类的前体药物，口服可在胸苷磷酸酶的作用下转化成氟尿嘧啶来达到杀伤肿瘤细胞的目的[8]。本研究对照组采用表柔比星联合卡培他滨治疗，结果显示总有效率为43.5%，肿瘤控制率为73.9%，说明卡培他滨片联合表柔比星治疗蒽环类/紫杉类治疗失败的TNBC效果差强人意。

TNBC可归属于中医学的“乳岩”范畴[9]。其病机为肝脾肾亏虚日久，导致气虚血瘀，阴液耗伤，瘀毒积聚，阻滞乳腺脉络，随着阴毒日积月累，机体的免疫防御系统受损，抗癌能力降低，导致癌变[10]。因此，正气虚损、脏腑功能失调是其发病的根本，气滞、痰凝、血瘀等邪毒是发病的重要诱因，其中痰瘀互结、正虚邪恋为本病病机的本质。治疗应以补肾养肝、活血化瘀、软坚散结为主要原则。红金消结片主要由彝药精制而成，方中主要由金荞麦、三七、香附、鼠妇虫、八角莲等药物组成。其中，金荞麦具有良好的活血化瘀和抗菌活性；三七活血定痛、消肿生肌，具有抗肿瘤和消炎的功效；香附疏肝解郁，理气宽中，调经止痛，具有雌激素样的功效；鼠妇虫具有解毒、止痛、镇静的功效；八角莲具有活血和抗菌作用。 诸药合用具有活血化瘀、疏肝理气、消肿止痛的功效，在临床被广泛应用于气滞血瘀导致子宫肌瘤、乳腺小叶增生和卵巢囊肿[11]。本研究结果显示，观察组总有效率和肿瘤控制率均明显高于对照组，且治疗后中医症状总积分均明显低于治疗前及对照组，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。说明在卡培他滨片联合表柔比星治疗基础上联合红金消结片治疗可显著提高临床疗效，减轻患者的临床症状，且未增加毒副作用。

研究表明，OPN作为分泌性磷酸化糖蛋白，可通过整合素途径、BRCA1途径、NF-κB途径及CD44途径参与乳腺癌的浸润、转移过程[12]，且乳腺癌组织中OPN阳性表达率越高，越容易发生远处转移，并易发生体内脏器转移，患者生存期越短[13]。VEGF-C作为肿瘤淋巴管生成中的调控因子，可调控乳腺癌淋巴转移和扩散[14]。因此，血清OPN和VEGF-C水平可作为评估TNBC浸润与转移的重要标志物。本研究结果显示，治疗后，2组血清OPN、VEGF-C水平均显著降低，且观察组治疗后OPN、VEGF-C水平显著低于对照组。表明卡培他滨片、表柔比星联合红金消结片治疗可显著降低患者血清OPN、VEGF-C水平，抑制肿瘤细胞的浸润与转移。

研究还显示，机体的免疫功能失调同样是肿瘤发生发展的重要因素[15]，T细胞亚群可反映机体的免疫状况。恶性肿瘤患者T淋巴细胞亚群水平一般低于正常人，若患者进行手术和化疗可进一步损害患者的免疫功能，不利于机体的恢复。NK细胞承担了机体的天然免疫，在发挥作用时无需预先接触抗原或借助抗体或补体即可直接杀伤肿瘤细胞，同时，被活化后还可促进T细胞免疫应答[16]。本研究结果显示，治疗后，观察组CD4+、NK细胞水平及CD4+/CD8+显著高于治疗前及对照组，CD8+水平显著低于治疗前及对照组，对照组治疗后各指标无明显变化。提示红金消结片联合化疗可显著增强患者的免疫功能及抗肿瘤能力，抑制肿瘤的复发和转移。

综上所述，卡培他滨片、表柔比星联合红金消结片治疗蒽环类/紫杉类治疗失败的TNBC可显著提高临床疗效，减轻临床症状，且未增加不良反应，其机制可能与显著降低患者血清OPN、VEGF-C水平和提高机体免疫功能、增强抗肿瘤能力有关。

[参考文献]

[1] 刘晓丹,许文婷,杨亮,等. 非家族性青年三阴性乳腺癌与BRCA1基因突变的关系[J]. 安徽医科大学学报,2015,50(8):1168-1172

[2] 陈洪流. 三阴性乳腺癌患者的临床特征及预后因素[J]. 中国老年学杂志,2013,33(23):5840-5841

[3] 倪晨,李婷,吴振华,等. 三阴性乳腺癌化疗进展[J]. 中国癌症杂志,2014,24(4):316-320

[4] DuffaudF，TherasseP.Newguidelinestoevaluate theresponsetotreatmentinsolidtumors[J].BullCancer，2000，87(12)：881-886

[5] 国家中医药管理局. 中药新药临床研究指导原则(试行)[S]. 北京：中国医药科技出版社,2002：221-224

[6] 李春艳,王培,张晟,等. 三阴性乳腺癌的临床病理特征和预后分析[J]. 中华肿瘤杂志,2013,35(6):463-467

[7] 王丽娜,张崇建,李连方,等. 三阴性乳腺癌表柔比星和环磷酰胺联合紫杉醇周疗新辅助化疗临床观察[J]. 中华肿瘤防治杂志,2015,22(3):211-215

[8] 李俏,徐兵河,李青,等. 顺铂联合卡培他滨治疗蒽环和紫杉类耐药晚期三阴性乳腺癌的近期疗效与安全性[J]. 中华肿瘤杂志,2015,37(12):938-941

[9] 段秀红,孙建宇,王晓红,等. 螺旋藻胶囊对三阴性乳腺癌行TAC化疗患者临床疗效及免疫功能的影响[J]. 现代中西医结合杂志,2016,25(20):2193-2195；2251

[10] 胡晓娜,陈良良. 三阴性乳腺癌的中医研究现状分析[J]. 中国中医药信息杂志,2014,21(5):130-133

[11] 王雪茹. 红金消结片联合康妇消炎栓治疗卵巢囊肿的临床研究[J]. 河北医药,2015,37(9):1353-1355

[12] 梁晓燕,马少君,王原,等. 骨转录因子Runx2和骨桥蛋白OPN在人乳腺癌组织中的表达及其与乳腺癌微钙化的关系[J]. 西安交通大学学报：医学版,2014,35(6):828-831

[13] 杨莉,魏玲,左文述,等. 骨桥蛋白与乳腺癌的研究现状[J]. 中华肿瘤防治杂志,2011,18(14):1133-1137

[14] 刘清华,于国华,刘雨清，等. CCR7和VEGF-C 蛋白与乳腺癌预后之间的关系[J]. 中国病理生理杂志,2016,32(8):1457-1460；1465

[15] 赵芳,张睿,刘静,等. DC-CIK疗法联合细胞因子对老年乳腺癌患者外周血CD4+CD25+Tr细胞水平和免疫功能的影响[J]. 中国老年学杂志,2015,35(16):4450-4451

[16] 罗琦,尹洁,李杨,等. 人脐带血造血干细胞体外分化为NK细胞的效率及功能检测[J]. 天津医药,2015,43(3):225-228