ABCB1基因多态性对抗抑郁药物疗效影响的Meta分析

贺海蓉,王 倩,马现仓,吕 军,朱 峰*

(1西安交通大学第一附属医院临床研究中心,西安 710061;2西安交通大学第一附属医院精神心理卫生科;*通讯作者,E-mail:zhufengxjtu@163.com)

重度抑郁症(major depressive disorder,MDD)是目前世界范围内主要致残的原因,也是造成全球疾病负担的重要因素[1]。研究提示MDD主要由遗传因素和环境因素共同作用[2]。

抗抑郁药物是临床治疗抑郁症的主要手段[3],但是药物治疗的缓解率并不高,而且呈现出高的复发率[4],三分之一的抑郁症患者对一线抗抑郁药没有达到充分治疗反应[5]。究其原因,许多研究已经确定,遗传变异也许能部分地解释抗抑郁药物反应中的个体差异[6]。

药物作用于中枢神经系统的临床疗效依赖于药物透过血脑屏障的能力,这种能力受到体内转运体的调节[7],如ABCB1基因[8]。ABCB1基因位于人类的7号染色体上,其编码的1 280个氨基酸转运体P-糖蛋白(P-gp)是血脑屏障和胃肠屏障的重要组成部分,能够限制药物渗入以及药物在大脑中蓄积,调节药物的有效性和毒性作用[9-11]。很多抗抑郁药物都是P-糖蛋白作用的底物[12]。因此,ABCB1基因多态性(SNPs)可能会使P-糖蛋白的功能受到影响,从而改变底物药物在大脑中的浓度,对抗抑郁症药物临床疗效产生不同程度的影响[13]。多个研究考察了ABCB1基因多态性对抗抑郁治疗反应的影响,但未得出确切的研究结果[7,14,15]。

3435T>C(rs1045642)和2677T>G/A(rs2032582)是位于ABCB1上被广泛研究的SNPs[16]。本研究采用Meta分析方法,确定3435T>C(rs1045642)和2677T>G/A(rs2032582)两个SNPs与抗抑郁药物疗效之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索Pubmed,Embase,Cochrane Library和中国知网数据库,收集公开发表的关于ABCB1基因多态性对抗抑郁药物疗效影响的有关文献资料,限制语种为英文和中文。以Pubmed数据库为例,检索策略如下:以“疗效”、“基因多态性”、“ABCB1”、“抑郁症”及其相应的不同表达方式为检索词,运用逻辑符、通配符和范围运算符等制定检索模式。检索时间范围从建库截止2017年8月14日。

1.2 文献纳入标准

所有纳入的研究必须符合以下条件:①文献仅限于公开发表的关于ABCB1基因多态性对抗抑郁药物疗效的影响的研究;②文中关于ABCB1基因多态性的报告数据完整确切,或可正确推导出相关实验数据;③文献中所研究的样本均需为抑郁症患者;④文中患者服用的抗抑郁药物为P-糖蛋白的底物。

1.3 文献排除标准

排除符合以下任意一条的文献:①综述,会议摘要,评论,新闻报道等文献类型;②重复文献;③未提供完整或充足数据的文献;④所研究样本为健康人群。

1.4 数据提取

对最终纳入分析的文献进行数据提取,其提取内容包括:第一作者、发表年份、研究病例的种族、年龄、人数、研究所用到的量表、患者使用的抗抑郁药物的种类、治疗的天数及所研究的SNPs。对于某一具体的SNP,提取其具体的基因型及携带对应基因型患者的缓解和应答人数,对于无法得出此类数据的文献,我们联系原始作者,获取更加详细的数据信息。如果未得到作者的回复,则该部分文献被予以剔除。

缓解和应答的定义优先采用原始文献中的定义。一般来说,应答是指汉密尔顿抑郁量表HAMD或蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症等级量表MADRS治疗末的值与基线相比下降50%以上;缓解是指HAMD治疗末的值≤7,或MADRS治疗末的值≤10。

文献筛选及数据提取均由两人(贺海蓉、王倩)独立完成,如遇分歧,协商或由第三人(吕军)判断决定。

1.5 统计分析

使用Stata(version 14.0, StataCorp,College Station,Texas)软件进行统计分析,在显性模型(即变异等位基因表现为显性性状,3435T>C为CC+TCvsTT,2677T>G/A为GG+GTvsTT)和隐性模型(即变异等位基因表现为隐性性状,3435T>C为CCvsTT+TC,3435T>C为GGvsTT+GT),合并比值比(OR)及95%置信区间(CI),来评估ABCB1基因多态性对抗抑郁药物疗效的影响。

异质性用Q统计量检验并用I2值量化。当P>0.1且I2<50%时,采用固定效应模型进行分析;当P<0.1或I2≥50%时,表明存在较大的异质性,使用随机效应模型进行分析。当研究数目≥5时,用Egger检验评价发表偏倚,当P<0.05时,则认为有显著的发表偏倚。

使用Z检验评估合并OR值的统计学意义,当P<0.05时,则认为结果有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

文献筛选过程见图1。在Pubmed,Embase,Cochrane Library和中国知网四个全文数据库中共检索到2 417篇文章,包含重复文献989篇,予以剔除,剩余1 428篇文献。通过阅读文献的标题和摘要,剔除1 396篇文献,其中未研究ABCB1基因对抗抑郁药物疗效的影响有1 003篇,综述有93篇,个案报道、新闻等其他类型的文献有300篇。剩余32篇文献。通过全文阅读,研究药物副作用的有7篇,未提供研究所需数据的有14篇(联系了这些文献的作者[1,3-5,7,9,10,12,18-23],但依然没有得到相关数据),未研究3435T>C或2677T>G/A的有3篇。剔除后,最终符合纳入标准的8篇[11,17,24-29]。表1显示了8篇纳入文献的基本信息。解魏卫等[26]的文献考察了两组人群,一组服用的药物是SSRIs包括艾司西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林;一组服用的是SNRIs包括度洛西汀、文拉法辛,Singh等[28]的文献也考察了两组人群,一组人群服用艾司西酞普兰,一组服用文拉法辛。即这两篇文献分别包含两个研究。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chat of study selection

表1纳入文献基本信息

Table1Thebasiccharacteristicsofeligiblestudies

作者 年份种族 结局量表 研究人数年龄(岁)药物 位点 治疗时间 Nikisch等[11]2008白种人HAMD-211519-55CIT2677T>G/A4周Gex-Fabry等[17]2008白种人MADRS7119-62PAR3435T>C,2677T>G/A4周Mihaljevic等[24]2008NAHAMD-1712718-65PAR3435T>C,2677T>G/A6周Ozbey等[25]2014白种人HAMD-175439.4±13.4CIT3435T>C6周解魏卫等[26]2013亚洲人HAMD-1729230.89±10.92ESC、PAR、SER、VEN、DUL3435T>C,2677T>G/A6周李文平等[27]2013亚洲人HAMD-178918-60VEN3435T>C8周Singh等[28]2012白种人亚洲人HDRS98 ≥18ESC、VEN3435T>C,2677T>G/A8周Blzquez等[29]2016白种人CGI4611-18FLX3435T>C,2677T>G/A12个月

ESC:艾司西酞普兰;VEN:文拉法辛;FLX:氟西汀;PAR:帕罗西汀;CIT:西酞普兰;SER:舍曲林;DUL:度洛西汀;HDRS:哈密尔顿抑郁症等级量表;CGI:临床疗效总评量表；HAMD-17:汉密尔顿抑郁量表17项;HAMD-21:汉密尔顿抑郁量表21项;MADRS:蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症等级量表;NA:不可获得

2.2 关于3435T>C的Meta分析合并结果

4篇文献[24-27]包含5个研究考察了3435T>C对抗抑郁药物治疗抑郁症的应答率的影响,共包含515例抑郁症患者。Meta分析结果显示在显性模型和隐性模型下,研究间均无显著异质性(CC+CTvsTT:P=0.613,I2=0%;CCvsCT+TT:P=0.798,I2=0%)。固定效应模型合并结果显示两种遗传模型下,3435T>C与抗抑郁药物治疗抑郁症的应答率无关(CC+CTvsTT:OR=0.90,95%CI 0.53-1.52;CCvsCT+TT:OR=0.95,95%CI 0.61-1.47,见图2)。在显性模型下,Egger检验的P值为0.518,表明无显著的发表偏倚。

图2 固定效应模型下3435T>C位点对抗抑郁药物治疗抑郁症应答率影响的合并比值比(OR)和其95%置信区间(CI)Figure 2 Fixed effects model on odds ratio(OR) and 95% confidence interval(CI) for the 3435T>C and the response rate of antidepressant

3篇文献[27-29](包含4个研究)考察了3435T>C对抗抑郁药物治疗抑郁症的缓解率的影响,共包含232例抑郁症患者。Meta分析结果显示在显性模型下,研究间无显著异质性(CC+CTvsTT:P=0.326,I2=10.9%);在隐性模型下,研究间异质性较大(CCvsCT+TT:P=0.109,I2=50.5%)。固定效应模型合并结果显示在显性模型下,3435T>C与抗抑郁药物治疗抑郁症的缓解率无关(CC+CTvsTT:OR=0.59,95%CI 0.28-1.24,见图3A);随机效应模型合并结果显示在隐性模型下,3435T>C与抗抑郁药物治疗抑郁症的缓解率也无关(CCvsCT+TT:OR=0.55,95%CI 0.22-1.42,见图3B)。

图3 不同效应模型下3435T>C位点对抗抑郁药物治疗抑郁症缓解率影响的合并比值比(OR)及其95%置信区间(CI)Figure 3 Fixed effects model or random effects model on odds ratio(OR) and 95% confidence interval(CI) for the 3435T>C and the remission rate of antidepressant

2.3 关于2677T>G/A的Meta分析合并结果

3篇文献[11,24,26](包含4个研究)考察了2677T>G/A对抗抑郁药物治疗抑郁症应答率的影响,共包含395例抑郁症患者。Meta分析结果显示在显性模型下,研究间有显著异质性(P=0.044,I2=63.0%),在隐性模型下,研究间无显著异质性(P=0.202,I2=37.4%)。随机效应模型的合并结果显示在显性模型下,该SNP对抗抑郁药物治疗抑郁症的应答率无显著影响(GG+GTvsTT:OR=1.03,95%CI 0.36-2.93,见图4A);固定效应模型的合并结果显示在隐性模型下,2677T>G/A也不影响抗抑郁药物治疗抑郁症的应答率(GGvsGT+TT:OR=1.04,95%CI 0.64-1.68,见图4B)。

2篇文献[28,29](包含3个研究)考察了2677T>G/A对抗抑郁药物治疗抑郁症缓解率的影响,共包含144例抑郁症患者。Meta分析结果显示在显性模型和隐性模型下,研究间均无显著异质性(GG+GTvsTT:P=0.427,I2=0%;GGvsGT+TT:P=0.721,I2=0%)。固定效应模型显示在显性模型下,2677T>G/A对抗抑郁药物治疗抑郁症的缓解率有显著影响(GG+GTvsTT:OR=0.23,95%CI 0.07-0.75,见图5A),与GG或GT携带者相比,TT携带者服用抗抑郁药获得的缓解率更高但在隐性模型下该SNP与抗抑郁药物治疗抑郁症的缓解率无显著关联(GGvsGT+TT:OR=0.7,95%CI 0.32-1.51,见图5B)。

3 讨论

ABCB1 3435T>C(rs1045642)和2677T>G/A(rs2032582)能够影响P糖蛋白活性从而改变血液组织屏障中药物从组织挤出回血液的量,进而影响抗抑郁药的疗效[5]。本研究发现3435T>C不影响抗抑郁药的疗效,2677T>G/A可能会影响抗抑郁药物治疗抑郁症的缓解率。

图4 不同效应模型下2677T>G/A位点对抗抑郁药物治疗抑郁症应答率的影响的合并比值比(OR)及其95%置信区间(CI)Figure 4 Different effects model on odds ratio(OR) and 95% confidence interval(CI) for the 2677T>G/A and the response rate of antidepressant

3435T>C(rs1045642)和2677T>G/A(rs2032582)是药物基因组学的研究热点[29]。关于这两个SNP与抗抑郁药疗效的研究所得出的结果差异很大,主要原因是:①研究的药物不同,Singh等[28]的研究发现3435T>C影响文拉法辛治疗抑郁症的缓解率,但对艾司西酞普兰治疗抑郁症的缓解率无影响。②药物的剂量不同,Singh的研究中,患者每日服用文拉法辛75 mg,作者发现3435T>C影响文拉法辛治疗抑郁症的缓解率[28],李文平等[27]的研究中,患者服用文拉法辛75-150 mg,该研究发现3435T>C不影响文拉法辛治疗抑郁症的缓解率。剂量的差异可能导致中枢神经系统生物利用度的差异,从而影响药物治疗抑郁症的缓解率。③随访的时间不同。④样本量不同。本次Meta分析中,充分考虑了上述因素,在综合评价异质性的基础上,用最适宜的统计模型(随机效应模型或固定效应模型)合并了所有相关数据,评价了3435T>C(rs1045642)和2677T>G/A(rs2032582)对抗抑郁药疗效的影响。

本次Meta分析发现2677T>G/A可能会影响抗抑郁药物治疗抑郁症的缓解率。此结果与Singh等[28]的研究结果一致。两者均表明T等位基因携带者服用文拉法辛后,疾病可能获得更好的缓解。尽管合并后样本量有所增加,但此结果仍需谨慎对待,需要观察性研究的数据支持。

除了以上两个SNPs,Huang等[6]研究rs28401781和rs4148739两个SNPs,结果显示药物治疗后应答者和无应答者之间有显著性差异,ABCB1基因多态性与汉族人采用SSRIs治疗抑郁症的疗效之间存在一定的相关性;Schatzberg等[13]的结果显示,rs10245483对药物治疗抑郁症的缓解作用和副作用有着显著的影响,这些与所用药物不同和患者的认知状态相关。对于认知障碍的患者,在使用舍曲林和艾司西酞普兰时,纯合子(TT)应答更好,且副作用较少;使用文拉法辛时,次等位基因纯合子(GG)应答更好,副作用较少。Ray等[23]的研究结果为rs2235040或rs9282564的次等位基因携带者比主要纯合子携带者具有更高的缓解率,其缓解所需时间也比未携带者的时间短,缓解较快。对于rs1128503(C1236T),研究结果不一致。Lin等[4]和Dong等[18]的研究发现此SNP显著影响抗抑郁药治疗抑郁症的缓解率,但是Kato等[3]和Singh等[28]的研究却未发现显著性差异。

图5 固定效应模型下2677T>G/A位点对抗抑郁药物治疗抑郁症缓解率影响的合并比值比(OR)及其95%CIFigure 5 Fixed effects model on odds ratio(OR) and 95% confidence interval(CI) for the 2677T>G/A and the remission rate of antidepressant

使用Meta分析对研究结果进行解释说明时,本文还具有很多局限性。第一,本研究只考虑了基因与药物疗效的关系,但是抑郁症的治疗是一个复杂的多因素影响的过程,患者的临床、人口学特征也可能对药物疗效产生影响。因此,我们也应充分考虑研究病例的年龄、种族、家族史、疾病的严重程度,环境因素和生活方式等对研究结果的影响,以得出更准确的结论。第二,我们使用Meta分析得到的结论是在原始文献相对较少的情况下得出的,样本的大小在预测基因型与药物疗效之间的关系中起着重要的作用,纳入样本量非常少的研究可能会导致真实关系的过高估计。第三,在本次Meta分析中,我们仅纳入了已公开发表的研究,其过程可能存在一定程度的发表偏倚,由于研究数目较少,有些比较的发表偏倚检验无法进行。因此,应该对本文Meta分析结果做出慎重解释。

本研究发现3435T>C不影响抗抑郁药的疗效,2677T>G/A可能会影响抗抑郁药物的缓解率。但由于原始文献纳入较少,此结果还需进一步研究证明。

参考文献：

[1] Breitenstein B, Scheuer S, Pfister H,etal. The clinical application of ABCB1 genotyping in antidepressant treatment: a pilot study[J]. CNS Spectr,2014,19(2):165-175.

[2] Hill LL, Lauzon VL, Winbrock EL,etal. Depression, antidepressants and driving safety[J]. Inj Epidemiol,2017,4(1):10.

[3] Kato M, Fukuda T, Serretti A,etal. ABCB1 (MDR1) gene polymorphisms are associated with the clinical response to paroxetine in patients with major depressive disorder[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2008,32(2):398-404.

[4] Lin KM, Chiu YF, Tsai IJ,etal. ABCB1 gene polymorphisms are associated with the severity of major depressive disorder and its response to escitalopram treatment[J]. Pharmacogenet Genomics,2011,21(4):163-170.

[5] Ozbey G, Celikel FC, Cumurcu BE,etal. Influence of ABCB1 polymorphisms and serum concentrations on venlafaxine response in patients with major depressive disorder[J]. Nord J Psychiatry,2017,71(3):230-237.

[6] Huang X, Yu T, Li X,etal. ABCB6, ABCB1 and ABCG1 genetic polymorphisms and antidepressant response of SSRIs in Chinese depressive patients[J]. Pharmacogenomics,2013,14(14):1723-1730.

[7] Uhr M, Tontsch A, Namendorf C,etal. Polymorphisms in the drug transporter gene ABCB1 predict antidepressant treatment response in depression[J]. Neuron,2008,57(2):203-209.

[8] Sarginson JE, Lazzeroni LC, Ryan HS,etal. ABCB1 (MDR1) polymorphisms and antidepressant response in geriatric depression[J]. Pharmacogenet Genomics,2010,20(8):467-475.

[9] Chang HH,Chou CH,Yang YK,etal.Association between ABCB1 polymorphisms and antidepressant treatment response in Taiwanese major depressive patients[J]. Clin Psychopharmacol Neurosci,2015,13(3):250-255.

[10] Jelen AM, Salagacka A, Zebrowska MK,etal. The influence of C3435T polymorphism of the ABCB1 gene on genetic susceptibility to depression and treatment response in Polish population-preliminary report[J]. Int J Med Sci,2015,12(12):974-979.

[11] Nikisch G,Eap CB,Baumann P.Citalopram enantiomers in plasma and cerebrospinal fluid of ABCB1 genotyped depressive patients and clinical response: a pilot study[J]. Pharmacol Res,2008,58(5-6):344-347.

[12] Breitenstein B, Scheuer S, Bruckl TM,etal. Association of ABCB1 gene variants, plasma antidepressant concentration, and treatment response: results from a randomized clinical study[J]. J Psychiatr Res,2016,73:86-95.

[13] Schatzberg AF, Debattista C, Lazzeroni LC,etal. ABCB1 genetic effects on antidepressant outcomes: a report from the iSPOT-D trial[J]. Am J Psychiatry,2015,172(8):751-759.

[14] Breitenstein B, Bruckl TM, Ising M,etal. ABCB1 gene variants and antidepressant treatment outcome: a meta-analysis[J]. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet,2015,168B(4):274-283.

[15] Murphy GM. ABCB1 genetic variation and clinical outcomes in the international study to predict optimized treatment for depression (iSPOT-D)[J]. Biological Psychiatry,2014,75(9):23S-24S.

[16] Schosser A, Kasper S. The role of pharmacogenetics in the treatment of depression and anxiety disorders[J]. Int Clin Psychopharmacol,2009,24(6):277-288.

[17] Gex-Fabry M, Eap CB, Oneda B,etal. CYP2D6 and ABCB1 genetic variability: influence on paroxetine plasma level and therapeutic response[J]. Ther Drug Monit,2008,30(4):474-482.

[18] Dong C, Wong ML, Licinio J. Sequence variations of ABCB1, SLC6A2, SLC6A3, SLC6A4, CREB1, CRHR1 and NTRK2: association with major depression and antidepressant response in Mexican-Americans[J]. Mol Psychiatry,2009,14(12):1105-1118.

[19] Gasso P,Rodriguez N,Mas S,etal. Effect of CYP2D6, CYP2C9 and ABCB1 genotypes on fluoxetine plasma concentrations and clinical improvement in children and adolescent patients[J]. Pharmacogenomics J,2014,14(5):457-462.

[20] Menu P, Gressier F, Verstuyft C,etal. Antidepressants and ABCB1 gene C3435T functional polymorphism: a naturalistic study[J]. Neuropsychobiology,2010,62(3):193-197.

[21] Perlis RH, Fijal B, Dharia S,etal. Failure to replicate genetic associations with antidepressant treatment response in duloxetine-treated patients[J]. Biol Psychiatry,2010,67(11):1110-1113.

[22] Peters EJ, Slager SL, Kraft JB,etal. Pharmacokinetic genes do not influence response or tolerance to citalopram in the STAR*D sample[J]. PLoS One,2008,3(4):e1872.

[23] Ray A, Tennakoon L, Keller J,etal. ABCB1 (MDR1) predicts remission on P-gp substrates in chronic depression[J]. Pharmacogenomics J,2015,15(4):332-339.

[24] Mihaljevic PA, Bozina N, Sagud M,etal. MDR1 gene polymorphism: therapeutic response to paroxetine among patients with major depression[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2008,32(6):1439-1444.

[25] Ozbey G, Yucel B, Taycan SE,etal. ABCB1 C3435T polymorphism is associated with susceptibility to major depression, but not with a clinical response to citalopram in a Turkish population[J]. Pharmacol Rep,2014,66(2):235-238.

[26] 解魏卫,李乐华.ABCB1基因多态性与抑郁症及抗抑郁药疗效的相关性研究[D].长沙:中南大学,2013.

[27] 李文平,张志珺,孙晓燕,等.ABCB1基因rs1045642位点多态性与文拉法辛疗效的关联研究[J].东南大学学报(医学版),2013,32(6):718-722.

[28] Singh AB, Bousman CA, Ng CH,etal. ABCB1 polymorphism predicts escitalopram dose needed for remission in major depression[J]. Transl Psychiatry,2012,12(2):1-6.

[29] Blazquez A, Gasso P, Mas S,etal. One-Year follow-up of children and adolescents with major depressive disorder: relationship between clinical variables and ABCB1gene polymorphisms[J]. Pharmacopsychiatry,2016,49(6):248-253.