重症感染患者替考拉宁血药谷浓度68例次监测分析

梁 培，郭晓芳

0 引言

替考拉宁属于糖肽类抗菌药物，其分子结构、抗菌谱、抗菌活性等与万古霉素类似，适用于治疗耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)感染。有报道，替考拉宁血药谷浓度与抗感染疗效之间有一定相关性，治疗中重度感染，其谷浓度应>10 mg/L，当谷浓度>60 mg/L时，发生血小板减少的几率明显增加[1-2]。由于重症患者机体状态与代谢具有特殊性，影响血药浓度及治疗效果，所以，有必要监测重症患者替考拉宁血药谷浓度。本研究回顾性分析本院ICU感染患者替考拉宁血药谷浓度结果，为重症患者的合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象的选择 回顾性收集2015年1月至2016年12月入住我院ICU患者的临床资料。入选标准：①年龄≥18岁；②疑诊或确诊MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)等革兰阳性菌感染；③应用替考拉宁治疗并监测血药谷浓度。排除标准：①连续性肾脏替代治疗(CRRT)或腹膜透析等；②使用替考拉宁未达到稳态浓度。

1.2 替考拉宁使用方法 将替考拉宁400 mg或200 mg加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液100 mL中，1 h静滴完，负荷剂量，头3剂，每12 h给药1次，维持剂量，q24 h，维持剂量给药1次达到稳态。达稳态后根据血药谷浓度调整剂量。

1.3 替考拉宁血药谷浓度检测方法 替考拉宁达稳态后，在每次用药前30 min抽静脉血4 mL送检。浓度不达标者经过剂量调整后按照同样方法再次抽血送检。采用高效液相色谱法(HPLC)测定替考拉宁血药谷浓度[3]。

2 结果

2.1 患者一般情况 最终纳入41例患者，测量替考拉宁血药谷浓度68例次，男27例，女14例；年龄19～97岁，平均(76.24±17.59)岁；急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分9～34分，平均(21.68±6.90)分；肺部感染34例，腹腔感染7例，血流感染10例，尿路感染4例。共检出阳性菌株29株，其中MRSA 12株，MRSE 11株，屎肠球菌4株，粪肠球菌2株；共检出阴性菌32株，包括肺炎克雷伯杆菌8株、克氏柠檬酸杆菌1株、鲍曼不动杆菌7株、粘质沙雷菌5株、奇异变形杆菌3株、铜绿假单胞菌5株、嗜麦芽窄食单胞菌2株、阴沟肠杆菌1株；真菌3株，均为白色念珠菌；其中13例患者培养出2种及以上致病菌。

2.2 替考拉宁血药谷浓度分布情况 68例次替考拉宁血药谷浓度分布范围为2.58～60 mg/L，平均(9.37±7.83)mg/L，其中10 mg/L以下占69.11%(见表1)，10～60 mg/L占30.89%，显示本研究纳入的重症感染患者仅30.89%达到了目标浓度，且个体差异较大，提示重症患者应用替考拉宁时，需注意其血药浓度不达标情况。对达标患者进一步分析，10～20 mg/L占26.47%；而20～60 mg/L仅3例，占4.41%；3例谷浓度分别为21.48、23.15、60 mg/L；谷浓度为60 mg/L患者其肌酐清除率仅3.30 mL/min，且未行CRRT。

2.3 肌酐清除率(Creatinine clearance rate，Ccr)与用药剂量及血药谷浓度 Ccr计算采用标准24 h留尿计算法，Ccr=尿肌酐浓度(μmol/L)×每分钟尿量(mL/min)/血肌酐浓度(μmol/L)，分析不同Ccr重症患者替考拉宁血药谷浓度水平，按照Ccr分为1组(<15 mL/min)、2组(15～29 mL/min)、3组(30～59 mL/min)、4组(60～89 mL/min)和5组(≥90 mL/min)。由表2可见，2、3、4、5组之间谷浓度比较差异无统计学意义(P>0.05)，但2、3、4、5组与1组比较，差异有统计学意义(P<0.01)。各组间日用药剂量差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 影响替考拉宁血药谷浓度因素的回归分析 临床上影响替考拉宁血药谷浓度的可能因素包括年龄、性别、体重、血肌酐、Ccr、给药剂量、血清白蛋白水平等，对所搜集的以上数据进行多重线性回归分析显示，患者的Ccr对替考拉宁血药谷浓度的影响具有统计学意义(P=0.039)，而年龄、性别、体重、APACHEⅡ评分、血清白蛋白、CREA及给药剂量无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1 替考拉宁血药谷浓度分布情况

表2 Ccr与替考拉宁用药剂量及血药谷浓度

表3 多重线性回归分析替考拉宁血清谷浓度的影响因素

2.5 替考拉宁血药谷浓度与预后的关系 见图1。根据替考拉宁血药谷浓度，将患者分为谷浓度达标组与未达标组，两组患者的28 d生存曲线分析结果显示，谷浓度达标组死亡率为14.29%，未达标组死亡率为29.63%，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.066，P=0.302)。

图1 重症患者替考拉宁血药谷浓度达标组与未达标组28 d生存曲线

3 讨论

替考拉宁通过抑制细菌细胞壁合成而抑制细菌生长，可用于治疗革兰阳性菌特别是耐药革兰阳性菌引起的重症感染[4]。替考拉宁与万古霉素相比的特殊性在于，较高的蛋白结合率(90%～95%)，半衰期较长(30～170 h)，除静脉给药外亦可肌内注射，97%的药物由肾脏从尿中以原形排出，肾功能障碍患者半衰期明显延长(102～347 h)[5]。

Tobin等[6]对1994-2006年英国检测系统替考拉宁血药谷浓度的结果进行分析，按以下标准判定结果：<10 mg/L(未达到满意治疗浓度)；10～20 mg/L(治疗革兰阳性菌感染的有效浓度)；20～60 mg/L(治疗严重金黄色葡萄球菌感染包括心内膜炎的有效浓度)；≥60 mg/L(产生毒性的血药浓度)。结果显示，替考拉宁血药谷浓度<10 mg/L患者的百分比从1994年的23%下降至13%，10～60 mg/L在2006年约占89%。Ueda等[7]将替考拉宁谷浓度目标设定为15～30 mg/L，78例患者予以方案A(6 mg/kg q12 h给药2 d，后改为6 mg/kg qd)，60例患者予以方案B(10～12 mg/kg q12 h给药3 d，后改为6 mg/kg qd)，两组达标率及谷浓度达标率分别为25.6%、68.3%(P<0.001)。而本研究结果显示，替考拉宁血药谷浓度达标率较低，仅30.89%，远远低于Tobin等[6]的研究结果，略高于Ueda等[7]方案A研究结果。考虑原因主要为本研究样本量较小，仅41例患者共计68例次替考拉宁谷浓度检测结果，还需进一步大样本量的研究，加大给药剂量应可提高达标率。

根据肌酐清除率分组，结果显示，Ccr在15～29 mL/min、30～59 mL/min、60～89 mL/min及>90 mL/min组血药谷浓度与Ccr<15 mL/min组比较差异有统计学意义(P<0.05)，Ccr<15 mL/min时谷浓度较高。而多重线性回归分析显示，患者的Ccr对替考拉宁血药谷浓度的影响具有统计学意义(P=0.039)，而年龄、性别、体重、APACHEⅡ评分、血清白蛋白、CREA及给药剂量无统计学意义(P>0.05)。对于重症患者，Ccr对替考拉宁血药谷浓度的影响显著而血肌酐影响不显著，主要原因为，在危重患者中，血肌酐水平会受到以下几方面的影响：肾脏功能、肌酐生成异常及体液平衡[8-9]。肌酐生成会因患者的营养不足、消耗状态及肝脏功能异常而减少，创伤、发热、激素及某些代谢性疾病会使肌酐生成增加，体液平衡紊乱改变肌酐的分布体积，影响肌酐水平。血肌酐与Ccr的改变并非完全一致，有研究表明，Ccr改变48 h或更久以后，血肌酐水平才开始升高[10-11]。

本研究结果显示，替考拉宁血药谷浓度与预后之间不存在显著相关性。考虑原因为本研究纳入的患者部分为混合细菌或其他真菌、病毒感染，单一替考拉宁血药谷浓度难以成为影响预后的独立因素；另一方面可能与研究样本量较小有关。而且替考拉宁的一个重要药代学特点是高蛋白结合率(约90%～95%)，导致替考拉宁的药动学变异性的增加。Yano等[12-13]证明，血浆白蛋白浓度是这种变异性的重要决定因素，白蛋白浓度较低则替考拉宁的未结合部分较多。在危重患者中，低白蛋白血症是一种普遍现象，因此，替考拉宁药动学变异性在该类人群中可能更加明显，低蛋白血症改变替考拉宁的分布容积和清除率，导致其游离的药物浓度增加[14]。而游离的药物浓度是评价药理学作用的重要指标，相对于总浓度与临床结果具有更好的相关性。Mimoz等[15]通过对患有呼吸机相关性肺炎和严重低白蛋白血症(中位白蛋白浓度为16.1 g/L)患者的游离谷浓度和总谷浓度进行回顾性分析，发现替考拉宁游离部分变化范围为8%～42%，认为游离谷浓度测定应优于总浓度。Roberts等[16]也通过对重症患者应用替考拉宁后的游离和总血药谷浓度测定，发现在重症患者中，替考拉宁的蛋白结合变异性很高，游离替考拉宁占总浓度百分比极低，仅占8.2%。可见，目前很多学者开始质疑替考拉宁总血药浓度监测的有效性，均认为监测游离替考拉宁浓度更适当。

综上所述，考虑重症患者病理生理学的变化使抗菌药物在体内药动学发生改变，在替考拉宁的使用过程中，应考虑肌酐清除率对替考拉宁血药谷浓度的影响，监测血药谷浓度，调整药物剂量，以达到个体化给药的目的。

参考文献：

[1] Roberts JA,Norris R,Paterson DL,et al.Therapeutic drug monitoring of antimicrobials[J] .Br J Clin Pharmacol,2012,73(1):27-36.

[2] Ueda T,Takesue Y,Nakajima K,et al.Evaluation of teicoplanin dosing designs to achieve a new target trough concentration[J] .J Infect Chemother,2012,18(3):296-302.

[3] 胡萨萨,庞成森,董海燕,等.危重症感染患者血清中替考拉宁浓度测定[J] .中国医院药学杂志,2011,31(9):753-755.

[4] 文业,王定淼,陈勇,等.替考拉宁治疗ICU患者革兰阳性菌所致呼吸机相关性肺炎的临床疗效与安全性评价[J] .中华医院感染学杂志,2017,27(15):3397-3400.

[5] 徐丙发,李秀.特殊患者替考拉宁药物浓度监测的临床应用进展[J] .中国医院药学杂志,2017,37(15):1536-1539.

[6] Tobin CM,Lovering AM,Sweeney E,et al.Analyses of teicoplanin concentrations from 1994 to 2006 from a UK assay service[J] .J Antimicrob Chemother,2010,65(10):2155-2157.

[7] Ueda T,Takesue Y,Nakajima K,et al.High-dose regimen to achieve novel target trough concentration in teicoplanin[J] .J Infect Chemother,2014,20(1):43-47.

[8] Doyle JF,Forni LG.Acute kidney injury:short-term and long-term effects[J] .Crit Care,2016,20(1):188.

[9] Bragadottir G,Redfors B,Ricksten SE.Assessing glomerular filtration rate (GFR) in critically ill patients with acute kidney injury--true GFR versus urinary creatinine clearance and estimating equations[J] .Crit Care,2013,17(3):R108.

[10] Bellomo R,Kellum JA,Ronco C.Defining acute renal failure:physiological principles[J] .Intensive Care Med,2004,30(1):33-37.

[11] 何颜霞.复苏后急性肾损伤[J] .中国实用儿科杂志,2013,28(6):409-412.

[12] Yano R,Nakamura T,Tsukamoto H,et al.Variability in teicoplanin protein binding and its prediction using serum albumin concentrations[J] .Ther Drug Monit,2007,29(4):399-403.

[13] Brink AJ,Richards GA,Lautenbach EE,et al.Albumin concentration significantly impacts on free teicoplanin plasma concentrations in non-critically ill patients with chronic bone sepsis[J] .Int J Antimicrob Agents,2015,45(6):647-651.

[14] Ulldemolins M,Roberts JA,Rello J,et al.The effects of hypoalbuminaemia on optimizing antibacterial dosing in critically ill patients[J] .Clin Pharmacokinet,2011,50(2):99-110.

[15] Mimoz O,Rolland D,Adoun M,et al.Steady-state trough serum and epithelial lining fluid concentrations of teicoplanin 12 mg/kg per day in patients with ventilator-associated pneumonia[J] .Intensive Care Med,2006,32(5):775-779.

[16] Roberts JA,Stove V,De Waele JJ,et al.Variability in protein binding of teicoplanin and achievement of therapeutic drug monitoring targets in critically ill patients:lessons from the DALI Study[J] .Int J Antimicrob Agents,2014,43(5):423-430.