我国六城市神经保护剂用药调查与合理性评价

王慧媛

0 引言

在过去10年中，卒中是世界范围内第2位导致死亡和引发长期且严重神经系统疾病的原因，到2020年，卒中治疗费用将达到所有疾病负担的6.2%[1]，目前已经成为我国人口死亡和致残的第1位原因。神经保护剂的国内外指南推荐存在较大分歧，其在我国临床大量应用且费用偏高，可能浪费医疗资源，加重患者经济负担。因此，本文通过对我国六城市神经保护剂的用药情况进行研究,发现药物应用的趋势及特点，并参考各国指南、循证依据及评价指标,评价药物使用的合理性，现报道如下。

1 资料、方法和评价指标

本研究采用的数据来源于2012年1月1日至2016年12月31日，中国药学会医院药学专业委员会“医院处方分析合作项目”收集的全国六城市(北京、天津、上海、广州、杭州、成都)84家各级样本医疗卫生机构的抽样处方。“医院处方分析合作项目”采用随机抽样的方法，从项目组各地区合作医院的门诊、急诊和病房中，每个季度随机抽取10个工作日、即每年随机抽取40个工作日的全部处方信息，采取整群随机抽样+人工干预的方法，整理处方中患者性别、年龄、诊断、就诊科室及处方药品名称、用法用量、取药数量和金额等信息等作为样本数据。采用WHO药物利用研究小组推荐的评价指标，对患者的用药情况进行统计分析。

2 结果

2.1 医院情况 本次调查涉及医院共84家，北京地区19家、上海地区21家、天津地区9家、杭州地区12家、广州地区13家、成都地区10家。三级医院71家、二级医院10家、一级医院3家。共调查处方2 803 512张。

2.2 各神经保护剂用药频度(Defined daily doses，DDDs)及构成比 限定日剂量(Defined daily dose，DDD)：是指用于主要治疗目的时成人的药物平均日剂量，DDD是人为设定的尽量符合临床实际需求的某药品平均日剂量，其本身不是临床治疗中的推荐剂量，而仅作为一种技术性测量单位。本研究参考指南推荐剂量、《中华人民共和国药典临床用药须知》[2](2010年版)、《新编药物学》[3](第17版)、《中国药典临床用药须知》(2010年版)、药品说明书和其他相关资料而定，均以毫克(mg)作为单位。

DDDs是以限定日剂量为单位计算药物的消耗量，DDDs越大，说明该药使用频度越高，医师选择该种药物的可能性大，反之越小。DDDs=该药年总用药量/该药的DDD值。DDDs具有可加和性，同一品种不同规格的药物分别计算DDDs再相加即为此药物品种的总DDDs。各药品DDDs值见表1。

表1 2012-2016年神经保护剂各品种DDDs值

2.3 神经保护剂日均费用(Defined daily dose consumption，DDDc)值 DDDc是评价药品消耗金额的指标，反映药品的总价格水平，表示患者应用某药物的平均日费用，DDDc=该药年总用药金额/该药DDDs，单位：元/d。DDDc是根据实际费用和DDDs计算出的理论上的日均费用，该值代表该药物的价格水平，值越大，表明药物的日花费越高、患者的经济负担越重。2012-2016年6个城市神经保护剂DDDc(元/d)见表2。

2.4 神经保护剂药物利用指数(Drug utilization index，DUI)分析 DUI是WHO推荐用来衡量医疗机构某药物的日处方剂量，评价处方剂量合理性的指标，DUI=DDDs/实际总用药天数。根据WHO药物研究组提出的DDD和DUI理论依据，若DUI>1，说明医生的日处方剂量高于DDD，即医生用药超过平均日剂量，可能存在药品滥用、过度使用的情况；若DUI<1，说明医生的日处方剂量低于DDD，即医生用药较谨慎，或剂量较小，未达到治疗效果。通过DUI的测算，可以了解医生的用药习惯，发现用药的流行趋势，估计用药可能出现的问题，监测用药的合理性，防止药物滥用或误用。DUI可作为判别临床用药是否合理的标准。6个城市2012-2016年神经保护剂DUI值见表3。

表2 2012-2016年各城市神经保护剂DDDc(元/d)

表3 2012-2016年各城市神经保护剂DUI

2.5 神经保护剂B/A比值(序号比分析) B/A比值:金额/DDDs排序序号比，简称序号比，反映药品用药与用药频次是否同步。B/A接近于1表明同步性较好，B/A>1表明该药价格较低，B/A<1表明该药价格较高。6城市2012-2016年神经保护剂序号比分析见表4。

2.6 联合用药 各城市神经保护剂联合用药情况见表5，各城市神经保护剂联合用药情况见表6。

2.7 各省市重点监控药品调查 2015年2月，国务院办公厅发布《关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见》(7号文)“强化综合监督管理，建立处方点评和医师约谈制度，重点跟踪监控辅助性用药、医院超常使用的药品。随后，我国相继有13个省市公布了加强辅助用药相关指导意见，其中有8个省市明确出台了包含具体药品名称的相关目录，见表7。其余5个省份没有明确具体药品品种和目录，这5个省份包括：河北、江西、湖北、山西、辽宁。

表4 2012-2016年各城市神经保护剂序号比分析

表5 2012-2016年各城市神经保护剂联用药情况(人次)

表6 2012-2016年各城市神经保护剂联合应用情况(人次)

表7 各省市公布“重点监控药品”目录及涉及药品

3 分析与讨论

3.1 各评价指标分析 DDDs：表1的药品用药频度由高到低前5位依次为：尼莫地平、丁苯酞、长春西汀、鼠神经生长因子和神经节苷脂。尽管尼莫地平在5年间保持用药频度高居榜首，但其每年呈大幅下降趋势，销售金额占比由2012年的45.24%下降至2016年的24.72%，降幅达20.52%。丁苯酞、长春西汀、鼠神经生长因子、神经节苷脂和依达拉奉保持逐年递增。丁苯酞由2012年的10.35%上升至2016年的19.40%，增幅达9.05%。2012-2016年，长春西汀的增幅为3.22%；鼠神经生长因子的增幅为3.57%；神经节苷脂的增幅为2.45%。氟桂利嗪和小牛血提取物自2014年开始分别下降了3.80%和1.9%。

DDDc:由表2可见，脑苷肌肽DDDc一直保持最高，最高值时达到483.7元/d。其次是神经节苷脂(359.2元/d)、小牛血去蛋白提取物(292.6元/d)、依达拉奉(288.9元/d)、脑蛋白水解物(257.0元/d)。六地区日均费用排序：脑苷肌肽>神经节苷脂>小牛血去蛋白提取物>依达拉奉>脑蛋白水解物。由表2可见，日均费用最高的前5种药品均出现在上海，表明上海地区患者日均费用高、经济负担重，广州和杭州费用较低。

DUI:由表3可见，神经节苷脂在六地区DUI值均>1，为不合理用药,在6个城市均有滥用倾向；排在第2位的鼠神经生长因子在成都、广州、杭州、上海和天津5个地区DUI值均>1，在上述5个地区均有滥用倾向；第3位脑苷肌肽在北京、广州和杭州DUI值均>1，为不合理用药,有滥用倾向；第4位的小牛血去蛋白提取物在杭州、上海有滥用倾向。其余药物DUI均≤1，提示临床医师用药的日剂量与DDD值较为一致，用药基本合理。

B/A比值:由表4可见，B/A比值中吡硫醇在2013-2016年序号比为1，桂利嗪2014-2016年连续3年序号比为1.18(接近1),说明这2种药品的销售金额与用药频度同步性较好,经济效益与社会效益相一致。神经节苷脂连续5年序号比为0.13～0.33；鼠神经生长因子连续5年为0.33～0.4；连续5年比值<1的药品还有：桂哌齐特、依达拉奉、脑苷肌肽、法舒地尔。说明这6种药品价格较高,使用频率低，经济效益大于社会效益。丁苯酞连续5年序号比均为1.5～2.5，尼莫地平为8.0～9.0，氟桂利嗪为2.4～4,说明这3种药品价格便宜,使用频率高。总体看，神经节苷脂、鼠神经生长因子、桂哌齐特、依达拉奉、脑苷肌肽和法舒地尔价格较高。

3.2 联合用药情况 由表5和表6可见，6个城市用药方式仍以单用为主，但二、三、四、五联的用药人数有逐年增加的趋势。药品联合应用的情况中，二联和三联用药均以广州、上海和杭州排在前3位。四联和五联用药均以广州、杭州和天津排在前3位。六联用药一共出现1 135例，其中杭州出现129例，广州93例，北京84例。七联用药共发生32例，北京20例，杭州7例，广州5例。八联用药北京1例，广州1例。整体来看，广州、杭州、上海联合应用现状最为严重，联合应用例数最多，应重点监控这3个地区的滥用现象；北京和天津情况稍好于前3个城市；成都联合应用例数最少，是6个城市中应用最规范的地区。

二药联用中，长春西汀+依达拉奉的联用方案在2012-2016保持在第1位，联用率最高时达7.52%。长春西汀+桂哌齐特在2013-2015年居第2位，最高占比5.63%。

三药联用中，长春西汀+丁苯酞+依达拉奉连续5年排名第1位，并且构成比逐年上升，从4.73%上升到7.61%。丁苯酞+桂哌齐特+依达拉奉的联用方法，在2015-2016年排在第2位，最高占比4.86%。

四药联用中，长春西汀+丁苯肽+鼠神经生长因子+依达拉奉的用法在2015-2016年排在第1位，最高占比6.71%。五药联用共2 127例，其中，长春西汀+丁苯肽+桂哌齐特+鼠神经生长因子+依达拉奉131例，占16.31%。六药联用共343例，其中，长春西汀+桂哌齐特+脑苷肌肽+神经节苷脂+鼠神经生长因子+小牛血去蛋白提取物39例，占35.45%。七药联用32例，其中，长春西汀+法舒地尔+桂哌齐特+脑蛋白水解物+尼莫地平+神经节苷脂+依达拉奉7例，占58.33%。八药联用中，2013年北京出现1例，联用药品：丁苯肽+法舒地尔+桂哌齐特+尼莫地平+神经节苷脂+鼠神经生长因子+小牛血去蛋白提取物+依达拉奉；2015年广州发生1例，联用药品：长春西汀+丁苯肽+法舒地尔+桂哌齐特+尼莫地平+鼠神经生长因子+小牛血去蛋白提取物+依达拉奉。

通过动物试验证明，有效的单一神经保护剂在临床试验中通常无效或效果很差，因此，研究者认为，实施多种神经保护剂联合疗法，能从不同环节阻断脑缺血损伤瀑布，为缺血性脑保护治疗带来新的希望。虽然在动物试验中，已发现针对缺血性级联反应诸多环节的神经保护剂能防止局限缺血所引起的脑损害，减少脑细胞死亡，促进功能恢复。但目前仍没有足够的实验数据来证明联合方案的有效性和安全性，对联合药物相互作用的机制尚不明确。此外，药物的联合应用增加了实验的复杂性和困难度。联合治疗使用的方案很多，如何选出比较有前景的方案有待探究，这包括选择药物的组成，联合应用的时机、有效剂量、给药途径等。若联合应用超过3种药物，其导致的不良反应可能会超过联合应用带来的效益，同时将增加实验设计的复杂性。

3.3 重点监控药品调查 由表7可见，在8个明确指出具体药品目录中，各省市均包含本课题所研究的神经保护剂，并且神经节苷脂被5个省市点名，为次数最多的药品；依达拉奉被4个省市提名；小牛血去蛋白提取物被3个省市提名，由此可以看出，神经保护剂的使用问题，已经在各地区引起相当高的关注。

3.4 神经保护剂有效性和安全性的循证依据 正确评价和应用神经保护剂，使患者获益，同时减少不规范治疗，避免有限医疗资源浪费是当前急需认识和解决的问题。笔者从循证医学的角度评估神经保护剂在急性缺血性脑卒中(Acute ischemic stroke,AIS)中的治疗作用，通过检索Cochrane Library、BMJ Best Practice循证医学库和指南，查阅到4种药品，分别是尼莫地平、长春西汀、依达拉奉和脑活素。结果表明，目前没有任何一种神经保护剂有应用于AIS的循证依据，并且已有依达拉奉和脑活素不良反应的报道。

尼莫地平：Mees等[4]收集了16个临床试验，涉及3 361例患者，结果表明，口服尼莫地平可以减少动脉瘤蛛网膜下腔出血(SAH)的不良预后和二次缺血(RR 0.81，95%CI0.72～0.92)。但仅限于口服尼莫地平，对于其他钙拮抗剂或静脉给药尼莫地平的结果差异无统计学意义，以目前证据后面二者都不能作为常规推荐。2012年美国AHA/ASA和2013年欧洲指南也作相同推荐[5-6]。

长春西汀:Bereczki等[7]只找到2个对照研究，包括70例参与者，结果发现，在1～3个月之内，安慰剂组和治疗组在死亡率和生存率间差异无统计学意义，结果的95%CI较宽，且包括了重大获益和重大损害的可能性，无不良反应的报道。结果表明，长春西汀不能使AIS患者受益。Muir等[8]在兴奋性氨基酸拮抗剂治疗脑卒中的研究中，汇总了36项临床试验、包括11 209例患者，结果表明，药物调节兴奋性氨基酸不存在显著的获益或损害。

依达拉奉：Feng等[9]汇总分析了3项临床试验，包括496例受试者，并将4个试验定义为等待评估。所有这3项试验均为依达拉奉加其他疗法与其他疗法单独应用进行对比。依达拉奉注射剂的剂量均为60 mg/d，疗程14 d，分别评估了依达拉奉在不同时间和不同用法的效果。结果3项试验都报道了依达拉奉的不良事件，结果表明，在纳入试验中存在风险偏差且样品量小，因此，尽管本研究依达拉奉在治疗AIS中显示有效的治疗趋势，但需要大规模、高质量的试验来证实这一趋势。

脑活素(脑蛋白水解物)：Ziganshina等[10]分析了6个随机对照试验,包括1 501例患者，在AIS后48 h开始应用至任意时间，其中共有3个试验报道了不良反应的人数(308/667)，结果表明，脑活素在治疗AIS中可能没有临床益处，并且发现中等质量的证据，随着脑活素的应用，非致命性的严重不良事件增加。

3.5 药物使用与指南的一致性分析 本研究发现，我国6个地区神经保护剂的使用率高，但这种方法没有证据基础。共检索到美国、日本、中国、英国、欧洲、巴西、南非等11个国家和地区发表了急性脑卒中和脑梗死相关的治疗指南[11-24]。在11个指南中，国外均不推荐进行神经保护药治疗，这也应该成为各国脑卒中和脑梗死治疗的共识。而神经保护剂仅在我国2014年指南中推荐，即：在临床工作中，依据随机对照试验结果，个体化应用丁基苯酞(Ⅱ级推荐，B级证据)，神经保护剂的疗效与安全性尚需开展更多高质量的临床试验进一步证实(Ⅰ级推荐，B级证据)[11]；但在2015年中国指南中未提及应用。有4个国家(美国、新加坡、南非、澳大利亚)不推荐应用，欧洲证据不足、仅用于临床试验；5个国家(英国、巴西、加拿大、日本、韩国)的急性脑卒中和短暂性脑缺血(TIA)的诊断和管理指南中，未提及应用神经保护剂，可见神经保护剂在世界范围内的认可程度相当低，而在我国临床中长期大量应用，与各国指南不一致。

中国脑梗死指南推荐的治疗药物仅有1种，即丁苯酞，其序号比比值>l，说明药品价格较低而临床使用率较高，社会效益大于经济效益。序号比越大，反映销售金额越小，而药品消耗量越多，药费可接受水平高。此种药物在临床上使用例数较多，与指南一致。但临床实际应用中，非指南推荐的神经营养药物使用过多，达37种，其中神经保护药有13种。尽管这些药品的临床疗效尚属于较低级别的循证医学证据，但其临床实际用药为脑卒中主要治疗药物费用的数十倍。如：桂哌齐特为弱钙离子阻滞剂，具有扩张血管、保护神经、增效内源性腺苷作用。但国内外相关指南均未被推荐使用，且其有血液系统的不良反应，国外早已停止临床使用。国内外研究结果的矛盾性，提示神经保护剂的有效性仍存在很大争议，需要进一步的大样本临床研究证实神经保护药在脑梗死患者中的有效性和安全性。

4 结论

神经保护剂在国外指南均未做推荐、无循证医学证据，但是其在我国的应用广泛并逐年增加，存在不合理性。在我国，多种神经保护剂联合应用现象严重、比例高，有药物滥用倾向。各城市应用中：①用药符合中国指南推荐情况排序：北京>杭州>天津、成都、广州、上海；②存在滥用和过度使用情况：北京最合理，杭州、成都、广州、上海较差，天津最差；③联合用药：广州、杭州、上海次数最多，不合理现象严重；④上海地区的药品日均费用最高、患者经济负担最重。各药品情况：①日均费用(DDDc)：脑苷肌肽>依达拉奉>神经节苷脂>法舒地尔>鼠神经生长因子；②DUI>1：神经节苷脂、鼠神经生长因子、小牛血清去蛋白-药品滥用、过度使用；③B/A比值：依达拉奉、神经节苷脂、鼠神经生长因子、桂哌齐特、小牛血清去蛋白、法舒地尔、脑苷肌肽-药品价格较高，药费可接受水平低，应重点监控。

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