匹多莫德对抗生素相关性腹泻患儿免疫球蛋白、T细胞亚群及炎症因子的影响

蒋国丞，蒋 瑾，杨拾梅

0 引言

感染性疾病是儿科常见病，包括呼吸道感染、肺炎、扁桃体炎等疾病，因儿童免疫功能等各项机能尚未成熟，极易受到外界病原菌的侵袭，因此具有较高的临床发病率[1]。抗生素是小儿感染性疾病常用的治疗药物，能够有效控制感染症状，但随着抗生素应用时间延长，以及不合理应用现象增多，易导致抗生素相关性腹泻(ADD)的发生。有报道，经抗生素治疗儿童的ADD发病率高达25.0%[2]，其发病机制较为复杂，主要由于抗生素引起的胃肠道正常菌群失调、微生态缓解平衡紊乱，进而导致的免疫功能、胃肠道黏膜及功能损害，最终导致腹泻发生。研究表明，小儿ADD因免疫功能损害严重，血清中IgG等免疫球蛋白含量降低，易出现病情的迁延不愈，提高临床治疗难度，重者甚至可危及生命安全[3]。临床研究证实，常规对症止泻治疗在小儿ADD中的疗效欠佳，治疗后病情易出现反复，加重患儿身心负担。近年研究表明[4]，免疫功能与小儿ADD的病情预后有着直接联系，免疫功能低下是导致病情迁延不愈的重要原因。因此，加强患儿机体免疫功能调节，对提高临床疗效至关重要。匹多莫德作为新型的免疫调节剂，目前在多种疾病治疗中有着广泛应用[5]，但其用于ADD患儿的报道较少。本研究对匹多莫德治疗小儿ADD的综合疗效展开报道，旨在为临床治疗提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年12月至2017年2月收治的ADD患儿112例，纳入标准[6]：①均符合临床ADD诊断标准；②年龄均在3个月～12岁；③未合并严重的心脑血管、肝肾肺等器官组织疾病；④患儿及家属均自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准：①对本研究药物过敏患儿；②胃肠道原发性疾病或其他因素所致的腹泻；③伴有严重的免疫系统、血液系统或内分泌系统疾病；④原发疾病已好转，无需继续服用抗生素治疗；⑤既往病史中有使用其他免疫调节剂或抑制剂者。采用随机数字法将其分为对照组和观察组，每组56例。对照组患儿男31例，女25例，年龄6个月～8岁，平均年龄(3.41±1.52)岁；病情：轻、中度39例，重度17例；抗生素类型：第1代头孢菌素15例，第3代头孢菌素41例；感染性疾病：上呼吸道感染19例，肺炎13例，支气管炎11例，扁桃体炎7例，其他6例。观察组患儿男30例，女26例，年龄4个月～9岁，平均年龄(3.53±1.47)岁；病情：轻、中度38例，重度18例；抗生素类型：第1代头孢菌素14例，第3代头孢菌素42例；感染性疾病：上呼吸道感染20例，肺炎12例，支气管炎11例，扁桃体炎8例，其他5例。两组患儿在性别、年龄、病情、疾病类型及服用抗生素类型等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 两组患儿入院后均给予常规综合对症治疗措施，包括服用抗炎药、止泻药、营养支持、酸碱水电解质平衡调节及服用微生态制剂等。在此基础上，观察组患儿口服匹多莫德(北京朗依制药有限公司,H20060718,0.4g)治疗，剂量为400.0 mg/次，2次/d。所有患儿均连续治疗14 d。

1.3 观察指标 ①比较两组患儿的治疗总有效率及复发率；②比较两组患儿治疗前后的血清免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)及免疫球蛋白M(IgM)水平；③比较两组患儿治疗前后的CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值；④比较两组患儿治疗前后的血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)水平。

1.4 疗效标准及检测方法 参考相关文献，以治疗后排便性状、次数、持续时间和发热等临床症状改善程度作为疗效评价标准[7]。①显效：治疗后大便性状、次数基本恢复症状，同时发热等全身症状基本消失；②有效：大便性状和次数以及发热等全身伴随症状有所改善；③无效：腹泻各症状无明显改善或加重。治疗总有效率=(显效率+有效率)×100.0%。

抽取患儿外周空腹静脉血5.0 mL，采用单向琼脂扩散法检测IgA、IgG、IgM含量，试剂盒由上海依赫生物科技有限公司生产；选用BD FACSAriaII分选型流式细胞仪(北京中科盟科技有限公司)测定CD3+、CD4+、CD8+，并计算出CD4+/CD8+比值。随后高速离心分离出血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清TNF-α和IL-6水平，试剂盒由上海将来实业股份有限公司生产，所有步骤均严格参考操作说明书进行。

2 结果

2.1 两组患儿的治疗总有效率比较 观察组患儿的治疗总有效率为92.86%，对照组为73.21%，观察组明显高于对照组(χ2=7.67,P<0.01)；观察组患儿的复发率为5.36%，对照组为21.43%，观察组明显低于对照组(χ2=6.24,P=0.01)。见表1。

2.2 两组患儿治疗前后血清免疫球蛋白水平比较 两组患儿治疗前血清IgA、IgG、IgM水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患儿的血清IgA、IgG、IgM水平均明显高于对照组(P<0.01)。见表2。

2.3 两组患儿治疗前后T淋巴细胞亚群比较 两组患儿治疗前的CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患儿的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值均明显高于对照组(P<0.01)，CD8+明显低于对照组(P<0.01)。见表3。

2.4 两组患儿治疗前后血清炎症因子水平比较 两组患儿治疗前血清TNF-α和IL-6水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组患儿的血清TNF-α和IL-6水平均明显低于对照组(P<0.01)。见表4。

表1 两组患儿治疗总有效率比较(例，%)

表2 两组患儿治疗前后血清免疫球蛋白水平比较(g/L)

注：*与治疗前比较，P<0.05

表3 两组患儿治疗前后的T淋巴细胞亚群比较

注：*与治疗前比较，P<0.05

表4 两组患儿治疗前后血清炎症因子水平比较

注：*与治疗前比较，P<0.05

3 讨论

儿童尚处于机体各项功能发育阶段，免疫功能较差，易受外界病原菌侵袭引起各种感染性疾病，常见的包括上呼吸道感染、肺炎等，严重影响患儿的生长发育。抗生素是儿童感染性疾病的重要治疗手段，能有效控制机体感染症状。但研究发现，随着β-内酰胺类抗生素等新型广谱抗生素在儿童中的应用增多，以及抗生素滥用现象不断发生，其各种不良反应也受到临床高度关注，尤其以ADD最为常见。相关研究显示，ADD在儿童中的发生率高达25.0%[8]，且近年来呈逐年上升之势。ADD发病机制较为复杂，涉及多种因素，其中抗生素对肠道内正常菌群的杀灭，导致益生菌数量降低，随之革兰阴性菌等条件致病菌增多，造成肠道内菌群失衡，并可导致大量内毒素产生，肠黏膜炎症反应，进而损伤肠道消化吸收功能诱发腹泻。且研究显示，抗生素直接或间接作用所致的肠道内糖、胆汁酸代谢异常，也是其发病的重要原因[9]。此外，肠道内正常菌群失衡又可进一步降低免疫功能，机体抗感染能力减弱，从而导致患儿病情的迁延不愈，严重损害患儿的健康及生长发育。止泻、微生态制剂、抗炎及营养支持等对症措施是ADD常规治疗手段，其中微生态制剂能够补充肠道内益生菌数目，并能抑制致病菌繁殖，恢复正常菌群平衡系统，有助于修复受损肠道黏膜，促进肠道消化吸收功能恢复。同时部分益生菌自身可分泌类似抗生素物质，起到抗炎杀菌作用[10]。

多项研究表明，常规综合止泻措施用于ADD患儿的综合疗效欠佳，其中免疫功能低下是影响疗效的重要原因，与预后质量有着直接关系，因此，加强患儿免疫功能调节对治疗至关重要[11-12]。匹多莫德是一种新型人工合成的免疫刺激调节剂，可同时刺激机体细胞和体液免疫，提高T淋巴细胞、中性粒细胞增殖速率，增强机体对病原菌的吞噬清除能力，起到清除病原菌、改善病情作用。同时，其能够激活自然杀伤细胞、NK细胞活性，增强机体细胞反应能力，从而抑制Th2细胞功能，恢复机体Th1/Th2细胞比例平衡，促进抗体合成分泌，尤其以具保护作用的呼吸道分泌型IgA增多最为明显[13]。研究证实，匹多莫德经口服后可迅速吸收入血，同时增强机体特异性和非特异性免疫反应，特别适用于反复呼吸道感染患儿，能够明显增强患儿免疫功能，促进病情的恢复[14]。且基础研究证实，以40～50倍最高剂量匹多莫德持续治疗实验狗6个月，未发现明显毒性反应，证实其安全性。本研究笔者将匹多莫德用于免疫功能低下的ADD患儿中，结果显示，观察组患儿的治疗总有效率明显高于对照组，且复发率明显低于对照组，同时治疗后血清IgA、IgG、IgM含量明显高于对照组，且CD3+、CD4+显著高于对照组，而CD8+低于对照组，CD4+/CD8+比值改善明显，证实匹多莫德的广谱促免疫功能作用，通过提高免疫功能，增强机体对抗感染免疫作用，进而提高疾病治疗疗效，避免病情的迁延。同时，研究发现，ADD患儿中存在明显炎症反应，主要由于肠道内正常菌群失调，有害致病菌释放内毒素增多，加重肠道黏膜损伤，进而刺激肠道炎症反应，检测可见血清IL-6和TNF-α等炎症因子水平明显升高[15]。本研究结果表明，观察组治疗后，血清IL-6和TNF-α水平显著低于对照组，表明匹多莫德还具有明显的抗炎作用，与其增强机体免疫功能和恢复正常菌群平衡，降低内毒素等有害物质释放，促进肠道黏膜修复有关。

综上所述，匹多莫德辅助治疗小儿ADD的临床疗效显著，能有效改善患儿病情，抑制炎症反应，促进机体免疫功能恢复，值得在临床推广。

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