铜绿假单胞菌感染患者治疗方案的优化

刘鑫鑫 邓丽霞 赵青莲 耿志辉

1.保定市第一中心医院药学部，河北保定 071000；2.保定市第一中心医院放疗科，河北保定 071000

铜绿假单胞菌感染部位好发于呼吸道、泌尿道、腹部、伤口等，也可自上述部位入侵血液系统，引发全身感染即菌血症[1]。由于铜绿假单胞菌易发生突变，其耐药机制较为复杂且耐药性较强，故临床危重铜绿假单胞菌感染的病死率一直偏高[2]。根据药动学/药效学（PK/PD）理论，血药浓度大于最低抑菌浓度（MIC）的持续时间占给药间期百分比（T＞MIC%）可用于评价时间依赖性抗菌药物的抗菌性能，而T＞MIC%达到40%～50%时可获得抗菌效果与安全性的平衡[3-4]。此次研究在T＞MIC%参数指导下，就铜绿假单胞菌感染患者治疗方案的优化策略进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2015年3月至2017年3月138例药敏检查结果菌株对哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、阿米卡星等抗菌药物均敏感[5]的铜绿假单胞菌感染患者入组。患者知情同意后随机分为推荐方案组、优化方案组各69例。两组患者均经病原学检查明确单纯铜绿假单胞菌感染，；排除合并真菌感染者、肝肾功能异常者以及既往有哌拉西林/他唑巴坦过敏史者。两组患者年龄、病程、性别、感染类型等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方案

两组患者均给予阿米卡星（远大医药有限公司，国药准字 H42022045，规格 2 mL:0.2 g）15 mg/kg/d静滴，1次/日。推荐方案组采用哌拉西林/他唑巴坦常规推荐治疗方案[6]，哌拉西林/他唑巴坦（华北制药股份有限公司，国药准字H20073378，规格1.125 g）4.5 g加入100 mLNS静滴，4次/日，每6 h给药1次。优化方案组采用T＞MIC%参数指导，原始给药剂量4.5 g同推荐方案，药物特性、患者生理状态、细菌特性、滴速等条件不变时，T＞MIC%的影响变量仅为给药间期，将T＞MIC%≥70%代入数学模型[7]，求得给药间期为12 h；故优化方案组治疗方案为哌拉西林/他唑巴坦4.5 g加入100 mLNS静滴，2次/日，每12 h给药1次。

1.3 疗效评价

治疗效果包括临床疗效及细菌学效果，临床疗效评估参照卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》[8]，痊愈：临床症状消失，实验室指标、病原学检查恢复正常；显效：临床症状明显好转，症状、体征、实验室、影像学检查中有1项未恢复正常；进步：临床症状好转，实验室指标、病原学检查未恢复正常；无效：临床症状无明显好转或加重；总有效率=（痊愈例数＋显效例数）/总例数×100%。细菌学效果评价标准[9]，清除：原病原菌消失且未见新病原菌出现；部分清除：原病原菌减少；未清除：病原菌无变化；菌交替：疗程结束后首日检出新病原菌，但未见相关临床症状且无需治疗；再感染：疗程结束后首日检出新病原菌，且合并相关临床症状需接受治疗。比较两组患者的C反应蛋白（CRP）、白细胞计数（WBC）、中性粒细胞百分比（NEUT）变化。

1.4 统计学分析

对本临床研究的所有数据采用SPSS 22.0进行分析，性别、感染类型、治疗效果等计数资料以（n/%）表示，并采用χ2检验，年龄、病程、实验室指标等计量资料以（x±s）表示，并采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

推荐方案组、优化方案组临床总有效率分别为75.36%、84.06%，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者疗程、住院时间、体温恢复时间等指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 细菌学效果评价

两组患者细菌学效果比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。两组治疗后均未见菌交替、再感染者。

表2 两组患者细菌学效果比较（n/%）

2.3 实验室指标变化

两组患者治疗后CRP、WBC、NEUT均较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者治疗后实验室指标组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后实验室指标变化比较（x±s）

2.4 不良反应发生情况

推荐方案组发生轻度全身性皮疹1例、头晕头痛1例，优化方案组发生轻度恶心呕吐1例、皮肤瘙痒1例，两组不良反应发生率均为2.90%，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。患者不良反应均于停药或对症治疗后消失。

3 讨论

制定临床抗感染治疗方案，不能仅依赖于经验性治疗[10]。因此，近年来临床引入了模拟优化模型，以期更好地利用现有抗菌药物。PK/PD是将药物-人体-病原体三者关系综合考虑的研究，根据PK/PD理论，T＞MIC%模型能够为治疗方案的优化提供参考依据，从而尽可能提高病原菌在抗菌药物中暴露时间，达到更好的抗菌治疗效果[11]。此次研究将T＞MIC%≥70%为有效治疗目标值，求得优化给药方案并选取138例患者验证其治疗效果。

通过治疗效果的比较，可以发现，两组患者在临床疗效、细菌学效果以及疗程、住院时间、体温恢复时间等方面比较，差异均未见统计学意义，说明以每日4次、每日2次给药频次治疗铜绿假单胞菌感染，均可取得较好的抗菌效果。已有学者指出，反复多次给药可能导致患者感染风险上升[12-13]，但本研究推荐方案组亦未见菌交替、再感染发生，与既往结论相悖，可能与此次研究样本量较小且疗程偏短有关。关于优化治疗方案能否进一步降低不良反应发生风险，也缺乏大样本支持。

需要注意的是，尽管优化方案组接受基于T＞MIC%模型的治疗，其临床总有效率仍仅为84.06%，尚未达到90%以上的理想治疗效果[14]，而既往研究认为，T＞MIC%达到40%～50%时，细菌清除率即可超过85%[15-16]，本研究将T＞MIC%调整至70%但仍未观察到这一结论，其原因可能与铜绿假单胞菌的高度变异性与耐药性有关。因此，对于铜绿假单胞菌感染患者应选用更为敏感、有效的抗菌药物的联合应用。

综上所述，基于T＞MIC%以及推荐治疗剂量，优化方案在保证抗菌治疗效果与安全性的基础上，将每日用药次数由4次减少至2次，对于节约药物资源、减轻患者经济负担有着积极作用，亦可提高患者用药依从性[17]。作为β-内酰胺类抗生素，哌拉西林/他唑巴坦的高频次给药可增加肾脏排泄负担，甚至带来药物蓄积性毒性[18]，故优化方案的理论安全性更高。

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