肌壁间肌瘤患者长效与短效长方案促排卵过程及效果比较

宋天然，孙海翔，王玢，陆菲菲

(南京大学医学院附属鼓楼医院 生殖医学中心，江苏 南京 210008)

子宫肌瘤是女性最常见的良性生殖道肿瘤，育龄妇女中患病率约60%[1]。近年来随着女性生育年龄的推迟及二孩政策的实施，妊娠合并子宫肌瘤的发生率逐渐升高。在不孕妇女中有5%～10%的患者合并子宫肌瘤[2]，而子宫肌瘤对女性生育能力的影响仍有争议，特别是肌壁间肌瘤是否影响胚胎着床、妊娠维持，选择何种助孕方案更为合适等问题，目前尚无定论。本研究回顾性分析了我中心2015年1月至2016年11月期间，子宫肌瘤或子宫肌瘤术后合并不孕且行鲜胚移植患者的临床资料，比较了长效促性腺激素释放激素激动剂(gonadotrophin releasing hormone analogue, GnRH-a)及短效GnRH-a长方案对不同大小及个数肌瘤患者促排卵过程及妊娠结局的影响，旨在更好地指导这部分患者将来的临床治疗。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组

2015年1月至2016年11月在我中心行体外受精(invitrofertilization，IVF)/卵胞浆内单精子注射技术(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)助孕的子宫肌瘤或子宫肌瘤术后患者。

入选标准：(1)B超诊断为子宫肌瘤且不引起宫腔形态改变的肌壁间肌瘤，或既往有子宫肌瘤手术史(病理诊断为子宫平滑肌瘤)，现B超检查无复发患者；(2)采用长效或短效长方案促排卵者；(3)鲜胚移植患者。排除标准：(1)有过IVF助孕病史；(2)染色体异常；(3)有复发性自然流产病史；(4)子宫腺肌症或子宫内膜异位症；(5)宫腔镜检查显示内膜损伤；(6)盆腔结核；(7)自身免疫性疾病。

根据手术史、子宫肌瘤大小及数量分为肌瘤术后组(术后组)、单个肌瘤且直径<2 cm组(肌瘤小于2 cm组)、单个肌瘤且直径≥2 cm组(肌瘤≥2 cm组)及肌瘤个数≥2个组(多发性肌瘤组)。各组内又按所用GnRH-a剂型不同分为长效GnRH-a亚组(A亚组)及短效GnRH-a亚组(B亚组)。

1.2 研究方法

1.2.1 刺激方案 A亚组患者于月经第2～4天注射长效GnRH-a(曲普瑞林，商品名达必佳)1次。B亚组中，排卵正常者于黄体中期开始皮下注射短效GnRH-a每日1次，无排卵者从月经来潮第3天开始口服去氧孕烯-炔雌醇(妈富隆)每天l片，共21 d，服药第17～18天开始皮下注射短效GnRH-a。降调节满意后[雌二醇(E2)≤146.4 pmol·L-1，卵泡刺激素(FSH)≤5 U·L-1，黄体生成素(LH)≤5 U·L-1，内膜厚度≤5 mm，卵泡直径<10 mm]，给予重组卵泡刺激素(rFSH)150～300 IU启动，4～5 d后B超监测，调整促性腺激素(gonadotripin, Gn)用量。当2～3个主导卵泡直径≥18 mm，注射人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin, HCG)，36～38 h后取卵[3]。

1.2.2 胚胎培养及移植 取卵后4～6 h加入处理后精子进行IVF或ICSI。体外培养2～3 d后评估质量，并选择优质胚胎移植。优质胚胎标准：发育速度正常，体外培养第3天6～8个细胞，胚胎形态评分3～4分。

1.2.3 随访及妊娠结局的判定 胚胎移植后继续黄体支持，移植2周血HCG β亚单位(β-HCG)升高，诊断为生化妊娠；移植4周后宫内、外探及孕囊者为临床妊娠；妊娠12周前流产者为早期流产；妊娠28周前分娩者为流产。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 A亚组与B亚组基本情况比较

2015年1月至2016年11月本中心符合上述子宫肌瘤标准、采用长方案促排卵并有鲜胚移植的周期共366个，采用长效方案的周期共220个，短效的周期共146个，具体结果见表1。各组内A亚组与B亚组相比患者年龄、体质指数(BMI)、子宫大小、基础FSH值、基础E2、基础窦卵泡(AFC)均无明显区别，继发性不孕及IVF方式所占比例亦无显著差异。

表1A亚组与B亚组患者基本情况比较

Tab1ComparisonofthebasicsituationofthesubgroupAandthesubgroupB

组 别亚组别nIVF率/%继发性不孕率/%年龄/岁BMI/kg·m-2子宫大小/cm3基础FSH/ U·L-1基础E2/pmol·L-1AFC/个肌瘤术后组A3677.858.333.6±4.123.0±2.849.0±19.06.94±1.5256.85±54.2812.8±5.1B3275.059.434.6±4.021.8±2.646.8±19.17.34±2.0452.86±48.3711.5±4.2肌瘤<2 cm组A7671.155.333.5±4.422.4±3.152.8±16.17.71±2.4669.49±140.1212.8±4.9B6071.750.033.1±4.922.6±2.347.4±15.77.23±2.0065.78±116.6613.1±4.7肌瘤≥2 cm组A3871.152.633.9±3.922.6±2.963.2±30.17.62±1.7452.16±41.3312.3±5.6B1560.026.733.9±3.421.5±2.063.0±20.97.85±1.9242.37±24.0912.3±6.3多发性肌瘤组A7078.662.935.5±3.523.3±2.861.9±25.57.87±2.1543.83±34.1412.5±5.0B3979.551.334.5±3.923.0±2.556.5±21.87.43±1.8443.10±22.9912.1±4.5

注：IVF率(%)=IVF助孕病例数/该亚组总数×100%； 继发性不孕率(%)=继发性不孕患者数/该亚组总患者数×100%

2.2 A亚组与B亚组促排卵过程比较

如表2，肌瘤术后组中A亚组与B亚组间促排卵过程无差异；肌瘤直径<2 cm组中，Gn用量及使用天数A亚组显著多于B亚组，HCG日E2水平B亚组显著高于A亚组；肌瘤≥2 cm组中，Gn天数A亚组明显多于B亚组；多发性肌瘤组中，Gn用量A亚组显著多于B亚组，HCG日E2水平B亚组显著高于A亚组。内膜厚度、获卵数、有效胚胎数在4个组的A亚组与B亚组间差异均无统计学意义。总体来说A亚组Gn用量多于B亚组，但有效胚胎数两亚组间无差异。

组 别亚组别nGn用量/UGn使用天数HCG日E2水平/pmol·L-1内膜厚度/mm获卵数/个有效胚胎数/个肌瘤术后组A362 414.7±795.810.4±1.73 617.9±1 824.711.2±2.69.8±4.43.4±1.8B322 466.8±832.110.4±3.13 588.3±1 522.110.9±2.39.7±4.14.0±2.5肌瘤<2 cm组A762 566.8±799.110.6±2.03 110.6±1 802.911.4±2.39.6±4.93.5±2.2B602 088.8±766.6a9.7±1.7a3 904.1±2 104.8a11.3±2.710.0±4.33.7±1.9肌瘤≥2 cm组A382 632.6±878.210.8±1.82 962.3±1 625.211.4±2.19.4±4.23.6±2.1B152 400.0±1 040.09.6±1.9a3 811.1±2 158.711.4±2.38.6±4.44.3±2.4多发性肌瘤组A702 710.2±828.010.7±2.22 793.4±1 446.811.5±2.79.3±4.13.2±1.9B392 347.1±929.1a9.9±2.03 647.0±1 801.9a11.2±2.89.8±4.53.7±2.5

a 与同组内A亚组相比，P<0.05

2.3 A亚组与B亚组临床结局比较

如表3，4组中移植胚胎数A亚组与B亚组相比均无差异。除肌瘤<2 cm组，余3组中A亚组与B亚组相比着床率、妊娠率、分娩率及早期流产率差异亦无统计学意义。肌瘤<2 cm组中，A亚组着床率明显高于B亚组，但妊娠率及分娩率两亚组间无差异。其中子宫肌瘤术后A亚组、肌瘤<2 cm B亚组各有1例异位妊娠。

表3A亚组与B亚组妊娠结局比较

Tab3ComparisonofpregnancyoutcomeinsubgroupAandsubgroupB

组 别亚组别n移植胚胎数/个着床率/%妊娠率/%分娩率/%早期流产率/%异位妊娠率/%肌瘤术后组A亚组361.6±0.554.463.958.38.74.3B亚组321.5±0.550.059.440.626.30肌瘤<2 cm组A亚组761.7±0.553.564.552.616.30B亚组601.7±0.440.4a50.041.710.03.3肌瘤≥2 cm组A亚组381.8±0.442.650.044.75.30B亚组151.8±0.459.366.766.700多发性肌瘤组A亚组701.7±0.437.752.944.313.50B亚组391.7±0.533.343.638.500

a 与同组内A亚组相比，P<0.05

2.4 4组的A亚组着床率比较

如图1所示，采用长效长方案的多发性肌瘤A亚组胚胎着床率低于肌瘤术后A亚组，也低于肌瘤<2 cm的A亚组，差异有统计学意义。其余各组比较着床率差异均无统计学意义。

a、bP<0.05

图1各组A亚组着床率比较

Fig1ComparisonimplantationrateofsubgroupAbetweengroups

3 讨 论

无生育要求的子宫肌瘤患者，如果肌瘤未引起子宫出血、尿频、疼痛等临床症状，则无需治疗；有生育要求的妇女，肌瘤对生育功能的影响与肌瘤的位置、大小及数量等有关[4-5]。目前对肌瘤的有效治疗以手术为主，而手术本身对患者也是一种损伤，且肌瘤术后需避孕一段时间(半年至2年不等)；等待期又有复发可能；瘢痕子宫也增加了妊娠风险，因此部分患者不愿手术而希望直接进行辅助生育。此时为选择合适的助孕方案，了解肌瘤本身及手术对这些患者生育力的影响尤为重要。子宫肌瘤根据解剖位置不同可分为黏膜下肌瘤、肌壁间肌瘤和浆膜下肌瘤。目前普遍研究认为，黏膜下肌瘤可改变宫腔形态及内膜环境，对胚胎着床有不利影响，需行手术剔除；浆膜下肌瘤远离宫腔，对内膜环境影响较小，无需特殊处理；肌壁间肌瘤对妊娠的影响尚无定论，特别是未影响宫腔形态的肌壁间肌瘤对辅助生殖结果的影响存在争议[6-7]。Pritts等[8-10]的研究都认为，肌壁间肌瘤患者的临床妊娠率、着床率和分娩率均显著下降。而Somigliana等[11]的前瞻性研究显示，肌壁间肌瘤并不影响妊娠率、着床率及分娩率。Yan等[2]认为，直径>2.85 cm的肌壁间肌瘤显著降低IVF/ICSI患者的分娩率。本研究纳入的肌瘤患者均为无宫腔形态改变的肌壁间肌瘤患者。目前鲜胚移植的总体妊娠率可达70%以上，而本研究各组的妊娠率均低于此平均值，可能原因是：(1)这些患者年龄偏大(各组患者平均年龄均>33岁)；(2)肌瘤术后组妊娠率偏低可能与移植胚胎数有关，该组患者考虑到妊娠安全问题有较多患者采用了单胚胎移植；(3)也可能是肌壁间肌瘤本身对胚胎着床的不利影响。采用长效长方案的4个A亚组相比，多发性肌瘤A亚组着床率最低，且显著低于肌瘤术后A亚组及<2 cm A亚组，提示肌瘤越多影响越明显。本研究还显示，<2 cm A亚组着床率、妊娠率及分娩率与肌瘤术后A亚组相比差异无统计学意义，提示小肌瘤助孕前无需手术治疗。

GnRH-a垂体降调节长方案可增加卵泡募集、抑制内源性LH峰，避免卵泡过早黄素化，从而提高获卵数及卵子、胚胎质量，取得较高的妊娠率，是目前最常用的超促排卵方案[12]。GnRH-a分长效缓释制剂和短效制剂两种。长效制剂除了抑制垂体作用外，可通过延长降调时间，降低雌激素水平，改善盆腔、子宫及内膜环境，进而推测长效制剂可提高与雌激素相关疾病如子宫腺肌症、子宫内膜异位症患者的妊娠结局[13]。子宫肌瘤病因仍不明确，但多数研究认为它是一种性激素依赖性肿瘤，肌瘤组织局部雌激素及其受体水平增高，GnRH-a治疗后肌瘤体积可缩小[14-15]。本研究按肌瘤数目、大小不同进行了分类，比较长效、短效制剂的治疗效果，结果显示：总体而言，长效亚组Gn用量更多，促排卵成本更高；但除肌瘤≥2 cm组外，其余各组内着床率、妊娠率及分娩率长效亚组均有大于短效亚组趋势，特别是在肌瘤<2 cm组中，长效亚组着床率明显大于短效亚组，提示长效亚组妊娠结局更佳。肌瘤≥2 cm的短效亚组妊娠情况较为特殊，考虑主要与样本量少(15例)有关。

综上所述，较小的、单个肌壁间肌瘤对胚胎着床影响不大，但较大的、多发性肌瘤对生育功能仍可能有不利影响，辅助生育治疗前应权衡利弊、与患者商议后考虑是否先行手术。虽然长效长方案成本较高而有效胚胎数并未增加，但建议子宫肌瘤患者无论肌瘤大小、数目，只要考虑鲜胚移植则尽量采用长效长方案。

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