未足月胎膜早破研究进展

杨雪梅 综述 尚丽新 审校

未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membrane，PPROM)是指妊娠20周以后、未满37周胎膜在临产前发生破裂。单胎PPROM发生率为2%～4%，双胎PPROM发生率可高达7%～20%[1]。PPROM对母儿危害极大，有15%～25%并发有临床症状的绒毛膜羊膜炎(chorioamnionitis，CA)，有15%～20%发生产后感染，且破膜孕周越早，感染的发生率越高，有2%～5%并发胎盘早剥[2]；而PPROM最重要的胎儿风险就是早产并发症，尽管积极保胎，仍有约50%孕妇在破膜发生1周内分娩，约占早产原因的1/3[2,3]。PPROM严重影响母婴健康[4,5]，并且目前尚无证据表明，PPROM后立即终止妊娠能避免这些风险[2]。因此，了解PPROM的病因，尽早诊治及合理预防管理对于改善母婴结局至关重要。

1 病因及发病机制

1.1 感染 感染导致PPROM的机制包括：(1)病原微生物进入羊膜腔后，刺激单核-巨噬细胞分泌高迁移率族蛋白β1(human high mobility group protein β1, HMGβ1)、白细胞介素-1β(interleukin 1β, IL- 1β)、肿瘤坏死因子a(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎性因子，炎性因子与各种受体结合，激活各种丝裂原活化蛋白激酶通路并引发炎性反应，同时炎性因子通过诱导活性氧、胶原重塑，以及前列腺素的释放来削弱胎膜强度和弹性[6]。(2)前列腺素(prostaglandin, PGs)合成增多，孕妇细菌感染后，包括糖多脂(lipopolysaccharides, LPS)在内的细菌产物可以通过改变膜磷脂释放PG前体花生四烯酸，以增加胎膜PG的合成能力，并降低PG的代谢。而PGs参与子宫颈软化、子宫肌层收缩及临产、早产临产的级联瀑布反应，同时PGs能上调基质金属蛋白酶(MMPs)在胎膜中的表达，前列腺素E2(PGE2)和PGF 2a是MMPs生产所需要的，并且LPS也可以增加人胎膜中MMPs的产生，进一步加快ECM降解，使胎膜弱化并破[7]。(3)泌乳素和钙的变化：感染的PPROM孕妇羊水中泌乳素、钙、纳及氯化物等增加，钾减少；同时，孕妇及胎儿血中分子甲状旁腺激素、1, 25 -二羟维生素D3大量增加，升高的泌乳素使胎膜通透性改变，羊水中钠、氯化物等电解质紊乱和羊水渗透浓度改变导致胎膜结构受损；另外，羊水中的泌乳素可通过胎膜调控PGE 2的产生，引起子宫肌收缩。甲状旁腺激素、1, 25 -二羟维生素D3增加可引起钙的升高，进而引起PGE2的释放，引发宫缩。

1.2 胎儿与母体因素 胎儿及母体因素包括，(1)羊膜腔压力增加：双胎、巨大儿、羊水过多、腹部受到外力撞击、长期慢性咳嗽、便秘等。在正常妊娠中，随着孕龄的增加, 宫腔内压力与胎膜强度也增大并维持一定平衡。覆盖在子宫颈部位的胎膜相对于其他区域是一个生理性薄弱部位，并且表现出胶原重塑增加的生物化学和组织学特性。生理薄弱区的组成膜内(羊膜、绒毛膜)MMP、凋亡增加，并且细胞密度也和其他部位有所差别。当子宫内压力过高, 超过胎膜所能承受的强度，这种平衡被打破便发生胎膜早破；由于胎膜破裂区域经过弱区，所以专家推断，胎膜破裂由此区域开始[6]。(2)胎膜受力不均：胎位异常或头盆不称时，胎先露部不能正常衔接，致使前羊膜囊受力不均；因手术创伤或先天性宫颈组织结构薄弱，宫颈内口松驰，前羊膜囊楔入，受力不均致胎膜早破；宫颈过短(<25 mm)或宫颈功能不全，宫颈锥形切除，胎膜接近阴道，缺乏宫颈粘液的保护，易受病原微生物感染而致PPROM。(3)吸烟，可能机制为烟草成分作用于子宫血管使其收缩，导致胎盘供血不足和胎盘组织及胎膜改变，也可能为烟草成分可降低某些金属的渗透性，如Zn、Cu在吸烟孕母血中及羊水中均有明显下降，而Zn、Cu与胎膜中的胶原合成有关。

1.3 维生素缺乏 胎膜的削弱与破裂是胶原的重塑和凋亡所致，而活性氧(reactive-oxygen species，ROS)的产生与组织重塑密切相关。既往研究表明，妊娠期低维生素C的摄入可能与PPROM风险增加相关，因为维生素C作为抗氧化药可用于中和ROS，预防胎膜削弱与重塑，从而预防PPROM以及由此产生的早产[8]。维生素E是脂溶性抗氧化药，可以抑制ROS诱导的脂质过氧化物的潜在膜损伤作用，所以可作为预防有潜在胎膜破裂风险的调节剂。但最新有研究报道不一样的观点，认为维生素C不但不能使胎膜强化，反而促进其羊膜细胞凋亡，弱化胎膜，尤其是高剂量下。该研究者认为，维生素C不抑制，反而加剧氢过氧化物诱导WISH细胞、羊膜上皮和间充质细胞凋亡，从而促使胎膜早破的发生[9]。

1.4 其他 手术操作(约1.2%羊膜穿刺术后, 3%～5%诊断性胎儿镜术后, 10%手术性胎儿镜术后发生 PPROM)，与自发性PPROM相比，手术操作所致PPROM者，正常羊水量有利于妊娠结局，一项关于11例羊膜腔穿刺后PPROM的患者研究中，其中有72%的患者在1个月内羊水量都处于正常范围，最终围产期存活率为93%[10]。另外，体重指数<20、孕妇年龄>35 岁或<18岁、妊娠后期性生活、刘易斯血型隐性和非分泌型 Le a(+/-) b(-) 孕妇、精神压力过大等与 PPROM 的发生呈正相关。

2 诊 断

绝大部分PPROM可以通过患者病史(阴道是否流液)及体格检查(阴道后穹窿是否积液)进行诊断。检查的原则应该是将导致感染的发生率降至最低。经阴道妇科检查会增加感染的风险，除非患者已经临产或者即将临产，否则应避免妇科检查[2]。经阴道无菌窥器检查能观察宫颈炎、脐带脱垂的情况，以及宫颈有无扩张及消失的情况，还可获取宫颈阴道分泌物进行培养。

PPROM的诊断还可借助一些辅助检查：(1)阴道液pH测定，如pH≥6.5，提示胎膜早破，其灵敏度85.0%～90.7%，特异度39.7%～81.33%。但血液、尿液、宫颈黏液、精液及细菌污染可出现假阳性(约为17.4 %)[11]。若破膜时间过长或者残余液体过少，则检测结果可出现假阴性。(2)羊水结晶法，其灵敏度和特异度分别51.4%～85.0%与70.8%～79.0%。但是当样本混有宫颈黏液或者玻片上有指纹时，可能出现假阳性；当样本混有尿液、 粪便、血液，或者破膜时间超过24 h可能出现假阴性[11]。(3)超声检测羊水量变化进行PPROM诊断，但由于孕期引起羊水量改变的原因较多，因此超声诊断PROM的可行性受到质疑。(4)羊膜镜检查, 看不到前羊膜囊。(5)宫颈-阴道分泌液中的胎儿纤维结合素、胰岛素样生长因子结合蛋白-1、甲胎蛋白的检测，该诊断方法灵敏度高，但特异度非常低，如果阴性强烈支持胎膜完整，阳性不能诊断PPROM。(6)以上检查只能作为PROM诊断辅助，其金标准是超声介导经腹腔滴注靛蓝胭脂红燃料，随后将染蓝色液体通入阴道，通过染色的棉塞或臀垫记录，但应该和尿液区别，尿液遇染蓝色液体也会变蓝。

3 处 理

3.1 终止妊娠的时机 PPROM的处理受孕周及产妇并发症等高危因素的影响，准确核对孕周、明确胎龄、评价孕妇及胎儿情况对做出正确处理十分重要。出现以下情况时需要立刻终止妊娠：胎儿宫内情况不佳、临床CA、明显胎盘早剥表现、临产。否则，孕周是PPROM选择终止妊娠或者期待治疗的关键(表1)[2]。

表1 不同孕周未足月胎膜早破的管理[2]

按照国外最新指南，将小于24周的PPROM划分为无生机PPROM，发生率小于1%，40%～50%将在一周内分娩，70%～80%在破膜后2～5周分娩[2]。文献[12]报道，发生在22周以后的PPROM胎儿存活率大约为57.7%，而发生在22周以前的PPROM胎儿存活率仅有14.4%。

PPROM妊娠超过34周者建议引产。如果超过34周继续期待管理，需要考虑继续妊娠的利弊，并与患者交代清楚，期待治疗不应该超过34周。如果母儿情况稳定，小于34周的PPROM可以选择继续期待治疗。

3.2 期待治疗

3.2.1 宫缩抑制药的使用 宫缩抑制药在PPROM治疗中的使用尚存在争议，各专家推荐使用的宫缩抑制药种类也不一致。宫缩抑制药的使用可以延长孕周，延长潜伏时间，减少PPROM 48 h内的分娩率，能为糖皮质激素促胎肺成熟发挥最大效能，但却使34周前CA的发生风险增加[2]。宫缩抑制药能暂时抑制宫缩，但不能防止早产的发生，虽然其使用证据不如糖皮质激素及抗生素的使用证据充分，但专家建议，预计在32周前可能分娩的PPROM孕妇，应用硫酸镁可以保护胎儿神经、降低新生儿患脑瘫的风险，并且其益处早已被随机对照试验证明[13]。另外，有研究表明静脉注射镁也有降低早产儿脑性麻痹的风险[14]。常用的宫缩抑制药包括钙离子拮抗药、β肾上腺素能受体激动药、钙通道阻滞药、前列腺素合成酶药抑制药、缩宫素受体拮抗药，以及一氧化氮供体。

3.2.2 糖皮质激素的应用 Cochrane Meta分析指出无论胎膜是否完整，糖皮质激素的使用均有益处，并建议将糖皮质激素作为所有早产风险的常规治疗[15]。另外，大量研究表明PPROM产前应用糖皮质激素能明显降低新生儿死亡、呼吸窘迫综合征、心室内出血及坏死性小肠结肠炎的发生率，且不增加任何孕周母婴感染的风险[15，16]。妊娠24～34周的PPROM孕妇，以及妊娠23周，估计一周内有早产风险的PPROM孕妇建议使用糖皮质激素[17]。最近的研究数据表明，在妊娠34周～36周+6使用倍他米松可以降低新生儿呼吸道发病率[18]。目前虽然PPROM是否受益了第二疗程的糖皮质激素治疗尚不清楚，但既往有研究报道每周使用糖皮质激素治疗可导致新生儿出生体重及头围减低[19]，而目前又有报道指出重复糖皮质激素治疗不会引起新生儿病率及孕妇CA发病增加[16]。目前常用的糖皮质激素标准疗程为：倍他米松 12 mg，1次/d，肌内注射，共两次，或地塞米松 6 mg，2次/d，肌内注射，共 4 次[15]。

3.2.3 抗生素的应用 广谱抗生素的使用可以延长孕周、减少母婴感染，还能为PPROM孕妇争取促胎肺成熟治疗的时间，降低孕龄依赖性疾病的发病率[20]。最佳抗生素治疗方案尚不确定，但多种方案已证实有效，根据现有资料，为减少母婴感染及孕龄依赖性疾病的发病，推荐34周前PPROM者在期待治疗时使用氨苄青霉素和红霉素先静点后口服7 d疗程，即氨苄西林2 g 和 红霉素 250 mg，静脉注射， 1次/ 6 h，使用48 h后改为阿莫西林 250 mg 和红霉素 333 mg， 口服， 1次/ 8 h，连续使用5 d后停药[20]。阿莫西林-克拉维酸的使用与坏死性小肠结肠炎发病率相关，所以不推荐使用[20]。尽管对于对β-内酰胺抗生素过敏的妇女没有充分研究的替代方案，但该人群可以合理单独使用红霉素。GBS阳性的PPROM孕妇，无论产前是否已经预防性使用抗生素，均应在产时使用抗生素预防GBS垂直传播感染[21，22]。

3.3 CA的治疗 CA是指羊水、胎膜、胎盘和(或)蜕膜的感染，可导致严重的母婴妊娠不良结局，其发病率与PPROM潜伏时间成正相关[23]。CA可分为临床CA及组织学CA，目前较为严格的诊断标准有赖于胎盘组织学检查，即胎盘组织存在中性粒细胞浸润。但由于实验室及分娩前取材的局限性，临床多采用临床诊断[24]。CA一经诊断，无论孕周大小均应尽快终止妊娠。一般诊断CA至分娩的时间为3～5 h，如果胎儿接受了足够的抗生素治疗，此期间将不会改变新生儿的预后。目前治疗CA广泛采用广谱抗生素。国外推荐的标准治疗方案是氨苄西林和庆大霉素联合静脉使用，若为剖宫产分娩，则使用克林霉素覆盖厌氧菌[2]。但最近研究表明，克拉霉素、头孢曲松和甲硝唑组合使用较既往方案更有效，因为该方案具有更广的抗菌谱、更长的治疗持续时间，以及更高的抗生素生物利用度[24]。

3.4 羊膜腔封闭疗法 对围产结局有一定的改善作用，采用生物耦合剂对胎膜破口进行封闭可以延长孕周，降低孕龄依赖性疾病、宫内感染及产褥感染发病率。目前常用的封闭剂有生物蛋白胶、胶原补片、羊膜补片、生物基质补片、氰基丙烯酸酯等。但有研究报道，数种封闭剂对胎膜具有一定的毒性，相对而言，生物蛋白胶是较为安全的封闭剂[25]。也有报道指出血小板及冷沉淀物是很好的封闭剂[26]。但羊膜腔封闭疗法仍然存在很多难题，例如：如何快速有效地确定胎膜破裂口、高位破膜不易发现和操作、封闭剂作为外源性物质可能存在感染、过敏等风险，目前对于羊膜腔封闭疗法国际尚无统一的适应证，且操作繁杂，费用昂贵，在国内很难广泛应用。且国内相关病例报道较少。

4 预 防

(1)做好备孕及避孕，减少不必要的流产及引产。(2)孕期定期产检，重视生殖泌尿系感染的筛查，对于妊娠合并生殖泌尿系感染的孕妇积极治疗[4]。(3)合理补充维生素、a-硫辛酸(LA)。(4)对于既往有过PPROM史的孕妇，应该在妊娠16～24周开始提供孕酮以降低复发性自发性早产的风险。同时超声监测宫颈长度，对于单胎妊娠、既往有小于34周的自发早产史、并且在妊娠24周前的宫颈长度变短(小于25 mm)者进行宫颈环扎[2]。(5)针对高危因素进行预防管理，例如，多胎妊娠、羊水过多、巨大胎儿、胎位异常、子宫畸形、前置胎盘、宫颈机能不全、妊娠期合并症(糖尿病、高血压、贫血等)、生殖道感染、慢性咳嗽、便秘，等等。

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