大剂量瑞舒伐他汀联合疏血通注射液对不稳定型心绞痛患者血清HIF-1α、sCD40L水平变化的影响

孟 斌，王 胜

不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)为冠心病急性心脏缺血事件之一，介于慢性稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间，其病情较复杂，30%患者于发病后3个月内可出现心肌梗死，极大地威胁患者生命[1]。目前普遍认为，动脉粥样硬化为该病发生的主要病理生理基础，有效稳定粥样硬化斑块，抑制UAP病情进展为临床治疗该病的首要选择。近年来有关研究指出，血液流变学、血管内皮功能及炎性反应因子水平变化对动脉粥样斑块形成及UAP发生、进展中起着重要作用，如何有效改善上述各因素为治疗该病的关键措施[2]。瑞舒伐他汀属选择性HMG-CoA还原酶抑制药之一，具有降脂、抗炎、抗血栓、稳定斑块、抗氧化等作用，但单一应用该药治疗疗效有限，且不良反应较大。疏血通注射液为一种中药复方制剂，具有抗凝、抗血栓、改善血液流变学状况、抑制动脉粥样斑块形成等作用，有助于促进患者疾病转归[3]。本研究选择108例UAP患者进行对比分析，目的在于进一步明确大剂量瑞舒伐他汀联合疏血通注射液对其心电图及血清HIF-1α、sCD40L水平的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2014-07至2017-09我院UAP患者108例，按随机数字表法分为实验组与对照组，各54例。两组性别、病程、年龄、Braunwald分级、合并症等资料均衡可比(P均>0.05，表1)。

表1 两组不稳定型心绞痛患者一般资料对比 (n=54)

1.2 病例选择 本研究经医院伦理委员会审核批准。纳入标准：(1)符合《内科学》中UAP相关诊断标准[4]；(2)患者近1个月心绞痛程度加重，发生频率增加；(3)临床资料齐全；(4)知晓本研究并签订同意书。排除标准：(1)合并肝、肺、肾等脏器功能严重不全者；(2)合并血液系统疾病、精神系统疾病、免疫性疾病及内分泌疾病者；(3)合并严重感染、甲亢者；(4)合并恶性肿瘤者；(5)入组前曾系统接受抗心绞痛药物治疗者；(6)对瑞舒伐他汀、疏血通注射液过敏者；(7)依从性差，无法配合完成治疗者。

1.3 治疗方法 两组均采取吸氧、卧床休息、血管紧张素转换酶抑制药、钙离子拮抗药、β-受体阻滞药、低分子肝素、硝酸酯类药物、抗血小板药等进行常规治疗，常规使用其他UAP二级预防药物。(1)对照组采取大剂量瑞舒伐他汀(南京先声东元制药有限公司，国药准字：H20113246)治疗：20 mg/次，1次/d，睡前口服。(2)实验组采取大剂量瑞舒伐他汀联合疏血通注射液(牡丹江友搏药业有限责任公司，国药准字：Z20010100)治疗：予以6 ml疏血通注射液+250 ml生理盐水，静脉滴注，1次/d；瑞舒伐他汀使用方法、剂量与对照组一致。两组治疗时间均为14 d。

1.4 血液指标测定方法 采集受检者6 ml清晨空腹血样，取3 ml离心处理，以全自动血液流变仪(普利生，LBY-N6Compact)测定血液流变学指标(纤维蛋白原、白细胞比容、血浆黏度)水平；另将3 ml离心分离取血清，以酶联免疫吸附法检测血清低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、可溶性CD40配体L(sCD40L)水平，试剂盒均购自上海劲马实验设备有限公司，有关操作严格按仪器与试剂盒说明书执行。

1.5 观察指标 (1)临床效果及心电图疗效，参考《中药新药临床研究指导原则》[5]拟定，临床效果评价标准：治疗14 d后患者心绞痛、心悸、胸闷、头晕等临床症状未见好转，心绞痛发作次数无明显下降为无效；临床症状有所好转，心绞痛发作次数下降50%～80%为有效；临床症状已基本消失，心绞痛发作次数下降超过80%为显效，总有效率=有效率+显效率。心电图疗效评价标准：治疗14 d后心电图未见明显改善为无效；治疗14 d后ST段回升超过0.05 mV，T波变浅超过25%，但未达正常水平为有效；心电图已基本恢复至正常水平为显效，总有效率=有效率+显效率。(2)两组治疗前、治疗14 d后血清HIF-1α、sCD40L水平。(3)两组治疗前、治疗14 d后血液流变学指标(纤维蛋白原、白细胞比容、血浆黏度)水平。(4)不良反应。

2 结 果

2.1 临床效果及心电图疗效 治疗14 d后实验组临床效果与心电图疗效的总有效率分别为83.33%、87.04%，均高于对照组的61.11%、68.52%(P<0.05，表2)。

表2 两组不稳定型心绞痛患者治疗14 d后临床效果及心电图疗效对比 (n=54；%)

注:与对照组相比，①P<0.05

2.2 血清HIF-1α、sCD40L水平 两组治疗前血清HIF-1α、sCD40L水平对比，差异无统计学意义，实验组治疗14 d后血清HIF-1α、sCD40L水平均低于对照组，两组对比差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

项目实验组对照组tPHIF-1α(pg/ml) 治疗前857.54±23.42860.25±21.930.6210.536 治疗14 d 426.27±17.40532.43±19.1530.1500sCD40L(μg/L) 治疗前19.20±1.7519.43±1.580.7170.475 治疗14 d11.03±1.2214.27±1.4012.8210

2.3 血液流变学指标水平 两组治疗前纤维蛋白原、白细胞比容、血浆黏度水平对比，差异无统计学意义，实验组治疗14 d后纤维蛋白原、血细胞比容、血浆黏度水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表4)。

项目实验组对照组tP纤维蛋白原(g/L)治疗前4.97±1.135.08±0.950.5480.585 治疗14 d 3.69±0.644.31±0.764.5860血细胞比容(%) 治疗前0.57±0.140.60±0.121.1960.235 治疗14 d 0.37±0.080.48±0.106.3120血浆黏度(mPa·s) 治疗前2.08±0.352.14±0.310.9430.348 治疗14 d 1.40±0.251.63±0.383.7160

2.4 不良反应 治疗期间，实验组不良反应发生率14.81%与对照组11.11%对比，差异无统计学意义(表5)。

表5 两组不稳定型心绞痛患者治疗期间不良反应发生率对比 (n；%)

3 讨 论

目前，UAP已成为临床常见疾病，多发于40岁以上男性群体，主要因冠脉粥样硬化斑块破裂，血小板大量黏附聚集，局部产生血栓，最终致使部分心肌缺血缺氧而引发[6，7]。有研究指出，血管内皮功能、血液流变学与炎性反应因子水平变化均会参与动脉粥样硬化发生、进展过程，最终引发UAP[8]。因此探寻有效治疗方案以抑制血小板聚集、降低血液黏度、防止血栓生成、改善血管内皮功能、抑制炎性反应、稳定粥样硬化斑块为治疗该病的关键。

瑞舒伐他汀为一种新型强效他汀类药物，不仅可有效降低血脂，且能提高外周循环内皮细胞数量，改善血管内皮功能；同时可调节细胞因子与蛋白分子表达水平，缓解机体炎性反应，有效稳定斑块，且具有抑制血小板聚集及促纤溶等作用，有助于改善患者血液流变学情况，增加缺血心肌供血，改善临床症状[9]。目前，瑞舒伐他汀已被广泛应用于UAP治疗中，且有学者指出，大剂量应用该药可明显增强药效，提高治疗效果[10]。但临床实践可知，单一采用该药治疗往往疗效有限，且长期大量应用易产生头晕头痛、乏力、腹痛便秘等不良反应。本研究结果中，单独采用大剂量瑞舒伐他汀治疗后临床效果与心电图疗效的总有效率分别为61.11%、68.52%。提示该方法治疗疗效尚可，但仍有较大提升空间。

近年来，临床逐步关注中医辅治UAP的疗效，由中医学角度分析，UAP可归于“心痹”“胸痹”等范畴，病因与阳气虚弱、心气不足、血行不畅、心血瘀阻等有关，治疗方法应遵循活血化瘀、通络的原则[11]。本研究对UAP患者采用大剂量瑞舒伐他汀联合疏血通注射液治疗，结果显示，治疗14 d后实验组临床效果与心电图疗效的总有效率分别为83.33%、87.04%均高于对照组，且纤维蛋白原、血细胞比容、血浆黏度水平分别为(3.69±0.64)g/L、(0.37±0.08)%、(1.40±0.25)mPa/s均低于对照组。说明采取大剂量瑞舒伐他汀联合疏血通注射液治疗可显著改善临床效果及患者心电图情况，改善血液流变学状况。其原因为疏血通注射液属一种中药复方制剂，主要成分为地龙、水蛭，其中前者性寒，可活血化瘀、通络；后者味咸性平，可破血逐瘀通络，两者联合可共奏活血化瘀、通络等功效。现代药理学研究证实，地龙中所含蚓激酶能下调纤维蛋白原水平，激活纤维蛋白酶原，防止血栓形成，进而有效抑制动脉粥样斑块生成及破裂；水蛭中所含水蛭素可降低纤维蛋白原活性度，改善血液黏度，增加冠脉供血，进而缓解患者临床症状[12，13]。因其作用机制与瑞舒伐他汀不同，联合使用可起到协同增效作用，进而提升疗效，改善血液流变学状况。

HIF-1α为细胞于缺氧环境下形成的重要转录因子之一，可经由激活内皮源性一氧化氮合酶、内皮素-1、血管内皮生长因子、促红细胞生成素等下游靶基因促使细胞产生一系列缺氧适应反应，进而保持机体自稳平衡，闫振娴等[14]指出，当心肌细胞缺血缺氧时，HIF-1α表达水平可显著增高，且增高幅度与心肌缺血缺氧严重程度密切相关。sCD40L为肿瘤坏死因子超基因家族中的一员，于动脉粥样硬化斑块新生血管中具有高表达，可激活动脉粥样斑块中淋巴细胞同时刺激其表达基质金属蛋白酶、白细胞介素、血管黏附分子等一系列炎性反应因子，参与动脉粥样硬化及UAP发生、进展[15]。本研究实验组治疗后血清HIF-1α、sCD40L水平分别为(426.27±17.40)pg/ml、(11.03±1.22)μg/L均低于对照组(P<0.05)。表明采用该方案治疗可降低血清HIF-1α、sCD40L水平，抑制动脉粥样硬化发生、进展，改善心肌缺血缺氧状况。另由本研究结果可知，两组不良反应发生率差异无统计学意义。提示采用该方法治疗，不会增加不良反应发生情况，安全性良好。

综上所述，给予UAP患者大剂量瑞舒伐他汀联合疏血通注射液治疗可显著改善临床效果及患者心电图情况，降低血清HIF-1α、sCD40L水平，改善血液流变学状况，且安全性良好。但本研究纳入样本量少，仍需增加样本量进行更深入地研究。

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