尼洛替尼一线治疗中国慢性髓性白血病对疾病管理费用的影响研究

罗建民 吴 晶 陈苏宁 朱焕玲 宋永平 张龑丽 宣建伟 刘 超 明 坚 曲姝丽 吴德沛† 熊腾滨†

（1河北医科大学第二医院血液科 石家庄 050000；2天津大学药物科学与技术学院 天津 300072；3苏州大学附属第一医院血液科 苏州 215006；4四川大学华西医院血液科 成都 610041；5河南省肿瘤医院血液科郑州 450008；6中山大学药学院医药经济研究所 广州 510006；7上海诺华贸易有限公司 上海 201203；8艾美仕市场调研咨询(上海)有限公司 上海 200041）

1 研究背景

《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（2016版）》（下称《指南》）推荐[5]，伊马替尼（第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI））或尼洛替尼（第二代TKI）可以作为CML患者的一线首选治疗方案。国际上最新版的《慢性髓性白血病N C C N肿瘤学临床实践指南（2017）》[8]和欧洲《ELN指南推荐（2017）》[9]也已将伊马替尼和尼洛替尼推荐为CML首选治疗药物，同时提到基于国际多中心头对头的药物临床试验ENESTnd研究[10]，尼洛替尼作为第二代TKI，相比于伊马替尼，对于新诊断CML患者可以更快达到主要分子学缓解以及深度分子学反应（MR4.5）。根据ENESTfreedom[11]最新研究结果，M R4.5的达标率与无治疗缓解（treatment free remission，TFR)率相关，进而影响无进展生存期和总生存期，如果CML患者连续三年使用尼洛替尼一线治疗，达到深度分子反应（MR4.5）并持续维持1年，即可符合TFR标准并进入到一线治疗TFR状态，研究结果显示尼洛替尼一线治疗的CML患者在48周后有52%处于TFR状态。随着愈来愈多临床研究证据出现，TFR作为“功能性治愈”，已经被《指南》明确定义为CML治疗的长期目标[5]。

由于良好的安全性及有效性，尼洛替尼已被批准在大多数国家作为CML一线用药方案[8]。本研究充分参考及应用卫生技术评估方法，构建了决策分析框架，从公立医疗保险角度出发，评估尼洛替尼在中国一线治疗CML，相比于伊马替尼，对CML疾病管理费用的影响，研究跨度为10年，以期为医疗保障政策制定及临床应用决策提供实证参考。

2 研究方法及资料来源

2.1 研究设计与模型构建

本研究主要从以下几个方面进行设计、规范和相关研究假设（见表1）。首先，根据ENESTfreedom研究[11]，CML患者需要3年以上才可能实现TFR，而且中国患者平均发病年龄相对较轻，未来的预期生存期较长。为了充分研究TFR对于CML治疗费用影响，本研究采用较长的10年作为研究时限。关于目标人群选取，由于CML患病率、发病率缺乏较为完整及权威的流行病学数据，同时全国各地就诊率及治疗率有一定差异，而且本研究目的主要是对比尼洛替尼与伊马替尼对于疾病管理成本的差异，因此采用简化的方法，以每治疗1000名CML患者为研究队列。

本研究基于疾病治疗与转归路径构建了Markov模型（见图1）。在模型结构图中，包含尼洛替尼一线治疗及伊马替尼一线治疗两种情景。根据ELN2017指南，患者如果达到稳定的深层分子学缓解则会进入TFR，如果未能获得满意的治疗反应，或者出现耐药/不耐受，则会进入到二线治疗。本研究中达到TFR的标准是基于尼洛替尼ENESTfreedom研究结果设定，即患者连续3年使用T K I治疗，如果达到深度分子反应（M R4.5）并在第3年能够持续维持，即可符合标准并进入到一线治疗TFR状态。目前只考虑尼洛替尼一线治疗CML可获得TFR的情形，这是因为尼洛替尼的TFR已经被写入了该药品在美国及欧洲市场的说明书[12,13]，并且也被中国国家食品药品监督管理总局审批写入中文说明书[14]。处于“一线治疗TFR”状态的患者如果丧失了主要分子学反应（M M R），则会中断TFR，恢复原来TKI的治疗，进入“再治疗”状态。为了避免不同的二线治疗选择带来的疗效和费用差别，本研究统一采取第三种TKI（达沙替尼）作为二线治疗选择。此外，根据临床实际，研究中CML患者在TKI治疗停止后可能进行“干细胞移植”，患者在移植后进入“移植后”状态。

表1 尼洛替尼一线治疗CML的医疗费用分析设计

图1 Markov决策分析模型架构图

表2 真实世界疗效数据总结：CML患者治疗后3月BCR-ABL水平

2.2 模型参数

2.2.1 治疗效果及疾病转归

本研究模型中的短期临床效果数据来自于国内真实世界数据，真实世界数据来源于四家样本医院，分别是苏州大学附属第一医院、河南省肿瘤医院、四川大学华西医院以及河北医科大学第二医院，四家样本医院均是CML联盟重点医院。样本医院的选取标准考虑了城市级别、地域及经济发展水平、三级医院、PCR标准化管理及尼洛替尼正式进院等因素。关于CML一线及二线治疗的其余疗效数据来源于国际多中心临床试验，主要参考国际多中心药物临床试验ENESTnd研究和ENESTfreedom研究[10,11]。CML患者二线治疗停止进入后续状态的相关临床数据来源于Griffin等[15]的一项相关的回顾性观察性研究，而患者进行干细胞移植的相关临床数据主要来源于Garg等[16]的研究结果。其中，真实世界疗效数据总结见表2，并且经统计检验分析，真实世界数据的两组患者在基线特征（包括性别、年龄、确诊年份、医保类型等）方面不存在显著性差异（P＜0.01）。尼洛替尼一线治疗CML的TFR转归概率值、以及CML患者一线治疗进入二线治疗的转归概率值见表3。

2.2.2 目标人群死亡率

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本研究考虑了一般人口自然死亡率及疾病相关死亡率。一般人口自然死亡率数据来源于我国2010年全国人口普查数据，本研究采用的人群全因死亡率是基于年龄及性别差异，基于EN ESTnd研究中使用伊马替尼及尼洛替尼一线治疗的CML人群特征。本研究目标人群的起始年龄设定为46岁，男性患者占比为56%。对于所有患者所处的所有状态，使用相同的死亡率数据。对于CML疾病相关死亡率，主要是考虑了患者移植后疾病相关死亡率，相关数据来源于Deininger等人研究结果[17]。

表3 CML患者转归概率表

表4 药品治疗方案及费用（单位：元）

2.2.3 医疗资源利用及费用

（1）药品费用

CML患者治疗方案主要基于ENESTnd研究，而药品价格取自于四家样本医院的平均医院（2017年）零售价，具体药品费用参数见表4。本研究所有费用按照3%进行折现计算。

（2）治疗反应监测费用（血液学、细胞遗传学及分子生物学分析）

根据《指南》推荐，CML患者在接受TKI治疗期间除了血液学反应和细胞遗传学反应检查外，还需要进行每3个月1次的分子学反应监测。用于治疗反应监测的血液学和细胞学检查费用分别为800元和490元，用于分子学反应监测的PCR检查费用为250元，这些单价费用数据为四家样本医院收费标准的平均价格。

对处于TFR状态下的患者，中国指南尚未给出进行分子学反应监测频率的推荐。而根据ENESTfreedom研究的建议，TFR期间的分子学反应监测可保持在第1年每月1次，第2年每1.5个月1次，第3年及以后每3个月1次的频率[11]。这些在TKI治疗和TFR期间的分子学反应监测频率均已反映在模型的计算中。

（3）其他相关费用

本研究中的干细胞移植费用、不良反应治疗费用均来源于样本医院收费标准平均价格。模型中应用的干细胞移植费用为286,922元，不良反应同时考虑发生概率及治疗费用，其中3/4级血小板减少治疗费用为1,308元，3/4级中性粒细胞减少为3,000元，3/4级贫血为1,546元，所有级别的胸腔积液为3724元，3/4级外周性水肿为100元。

2.3 敏感性分析

为了更好地反应尼洛替尼一线治疗CML对疾病管理费用的影响程度，减少各种研究假设及输入变量对结果的潜在偏移影响及不确定性，本研究针对以下四种情形变化进行了单因素敏感性分析。TFR的标准由MR4.5变为MR4.0；同时考虑伊马替尼一线治疗CML可能获得TFR；对照组采用：一线治疗使用伊马替尼，二线治疗使用尼洛替尼；采用5年研究期限。此外，本研究采用蒙特卡洛模拟进行概率型敏感性分析，其中费用指标参照Gam ma分布，其他转归概率及效用指标参照Beta分布进行定义。

图2 一线治疗1000名CML患者的10年后状态分布图

图3 一线治疗CML患者的10年疾病管理费用影响

表5 一线治疗CML患者疾病管理费用的情景分析（单位：元）

3 研究结果

3.1 基本情景分析结果

经过模型预测分析，1000名新诊断CML患者在10年后，尼洛替尼组有295名仍在一线治疗，215名在一线TFR阶段，伊马替尼组有338名在一线治疗，尼洛替尼组的移植病例及死亡病例均少于伊马替尼组，各个状态具体分布见图2。基本情景下的CML疾病治疗费用结果显示，尼洛替尼组各年治疗费用始终低于伊马替尼组，尼洛替尼组每位患者年平均治疗费用为69,889元，低于伊马替尼组的82,057元，尼洛替尼作为CML一线治疗方案，相比于伊马替尼，每位患者可以节约14.83%（12,168元）疾病治疗费用，具体疾病治疗费用见图3。

尼洛替尼组相比于伊马替尼组，其费用节约主要来自于两个因素：（1）因为尼洛替尼一线治疗CML有一定比例患者在一定时间内可以实现TFR，而在TFR状态下的患者节约了TKI的药品费用和药物相关不良反应费用；（2）因为尼洛替尼一线治疗的CML患者总体上可以延缓进入二线治疗，而二线药品费用较一线治疗更高。

3.2 敏感性分析结果

本研究针对四种情形变化进行了情景敏感性分析，结果显示，在所有四种情形变化下，尼洛替尼一线治疗CML，相比于伊马替尼，均可以在不同程度上节约直接医疗费用，说明本研究模型结果较为稳定，具体结果见表5。此外，经过蒙特卡洛模拟进行了1000次随机抽样，概率敏感性分析结果显示本研究中的模型结果具有较好的稳定性（见图4）。

4 讨论

作为卫生技术评估的研究工具之一，预算影响分析通过测算新的干预措施纳入医保后对总费用的影响以及医保基金的可负担性，以此来判断政府部门或医保机构是否对某种新干预措施进行医保报销，常用于新药选择、医保报销目录制定、药物的可提供性分析等。预算影响分析方法在过去十多年的发展过程中受到的重视程度不断加强[18,19]，在我国人力资源社会保障部2017年组织的医保药品目录谈判过程中，预算影响研究材料，与成本效果分析材料一起，首次被列为可选材料由谈判药企提交。

本研究对尼洛替尼在我国一线治疗CML的疾病管理费用进行模型分析，虽然并非严格意义上的传统预算影响分析，未考虑所有治疗方案情形及其市场份额等因素，但却仍然充分应用了预算影响研究方法。在研究设计方面，本研究基于临床疾病的转归路径建立了决策分析框架，并经过四省临床专家的咨询确认，确保模型能够较为真实地模拟临床实际。虽然本模型基于一定的研究假设，但是本研究的敏感性分析较好地考虑了多种临床情景的变化。在模型参数方面，收集了国内真实世界疗效数据，并且基于ENESTnd研究，3个月的早期分子学应答率可以预测远期M R4.5的达标率，本研究将中国患者的3个月后早期分子学应答率的真实世界数据运用于模型分析，并结合了国际多中心药物临床试验5年随访数据，使得目标人群在各状态间的转归概率更加真实可靠地反映了中国情况。费用参数采用了本土化的中国收费标准，基于具有代表性的四家样本医院收费条目。此外，本研究最大的特点在于，首次整合性地考虑了CML患者一线、二线治疗进展以及无治疗缓解TFR，尤其是较好地评估并体现了TFR对于CML疾病管理费用的影响。

图4 尼洛替尼一线治疗CML患者费用影响的概率敏感性分析

本研究的主要发现是，尼洛替尼作为CML一线治疗方案，相比于伊马替尼，可以明显节约疾病管理费用，并且敏感性分析结果显示该结论具有稳定性。总体上，尼洛替尼一线治疗能够实现更优的疗效结果，CML患者能获得更迅速、更深层的分子学反应。由于其较好的临床效果，从目标人群10年模拟的病例分布中可以看出，尼洛替尼组患者总体上较缓进入花费更高的二线治疗，而伊马替尼组逐步有更多患者进入二线治疗，因此在年平均治疗费用上，尼洛替尼组在前3年可节约的费用逐步扩大。另一方面，尼洛替尼一定程度上开启了无治疗缓解（TFR）的新时代，尼洛替尼组在第3年起逐步有患者达到TFR标准并实现功能性治愈，10年后仍然有21.5%患者仍处于TFR状态，因此，尼洛替尼组的年治疗总费用在第3年到第4年间呈现明显下降，并在此后与伊马替尼组之间维持相对稳定的年治疗费用差额。同时，尼洛替尼组进入移植状态的患者数量也稍少于伊马替尼组。在此情况下，虽然尼洛替尼（达希纳®）单日治疗费用与伊马替尼（格列卫®）差别不大，并且尼洛替尼组有更少的患者进入死亡状态，但是对于目标人群总体治疗费用，尼洛替尼组的疾病管理费用明显低于伊马替尼组。本研究模型采用医保支付方视角，因此模型中的费用数据仅考虑直接医疗成本，未包括间接费用。

国内关于CML治疗方案的卫生经济学研究极少，在少有的几项研究中，王强等[20]分析了伊马替尼对比其他药物(干扰素、羟基脲和联合化疗等)的成本效果；倪闯等[21]研究了百士欣治疗CML的成本及效果；付洁等[22]对达沙替尼二线治疗CML进行了预算影响分析；张琎等[23]对进一步对伊马替尼治疗CML的药物经济学研究进行了综述分析与定性系统评价，结果显示伊马替尼相比于多数传统治疗方式，具有较好的成本效果优势；陈苏宁等[4]基于真实世界数据评估了扩大医保报销对CML治疗的影响，结论显示将伊马替尼和尼洛替尼纳入医保支付范围对于CML疾病治疗可以提升患者临床获益并节约社会总成本。关于尼洛替尼的研究，只有陈琳等[24]对比了尼洛替尼与达沙替尼二线治疗慢性髓系白血病的成本效果，认为尼洛替尼更具经济性。美国学者[25]研究对比了尼洛替尼与达沙替尼一线治疗CML的医疗费用，认为尼洛替尼实现了更低的治疗费用。国内外关于尼洛替尼一线治疗CML的卫生经济学研究几乎没有，因此，本研究在填补研究空白方面具有重要意义。

本研究在研究假设及数据参数方面也存在一定的局限性及不确定性。模型假设所有符合条件的患者在不考虑其本身意愿的情况下进入TFR，而临床实践中的转换概率可能会随着TFR的治疗模式发生变化，在此情况下的进一步疾病管理费用影响评估就需要相应地更新。尽管如此，TFR在CML治疗中的重要意义仍然会继续增强[26-28]，尤其是对于尼洛替尼而言，美国食品药品管理局和欧盟委员会（EC）已经批准将尼洛替尼的无治疗缓解数据写入该药品说明书[12,13]，这对于CML的治疗是一个重要的里程碑。从这方面而言，本研究疾病管理费用影响分析关于TFR的考虑，具有重要的创新意义。

5 结论

本研究在考虑无治疗缓解的情况下，评估了尼洛替尼在中国一线治疗CML相比于伊马替尼的疾病管理费用的影响。尼洛替尼总体上有更优的临床疗效，能够延缓患者进入二线治疗，并且有部分患者能够实现无治疗缓解（T FR）。因此从疾病管理成本来看，尼洛替尼一线治疗CML，相比于伊马替尼，可以明显节约直接医疗费用。本研究从评估方法和结论上，对于医疗保障政策制定和临床应用决策具有一定参考意义。

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