经颅直流电刺激治疗卒中后吞咽困难的系统评价

陈亮，陈洁，张茹芳，李兴贵，展群岭

1.重庆市第五人民医院，a.神经内科；b.医务科；c.检验科，重庆市400062

吞咽困难是卒中后常见的并发症，在脑卒中患者中的发生率达20%～81%[1]。卒中后吞咽困难可导致严重并发症，如脱水、营养不良和吸入性肺炎，从而造成脑卒中患者病死率增加[2]。对于卒中后吞咽困难的治疗缺乏有效药物，而传统康复训练的疗效亦有限[3]。

经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)是一种通过阳性和阴性电极在头皮特定位点施加微弱电流，调节大脑皮质兴奋性的非侵袭性技术，具有便携、易用和低成本的特点[4]。2009年，Jefferson等[5]发现阳极tDCS能够刺激咽运动皮质，以增加强度的方式增加咽部的兴奋性。2011年，Kumar等[6]发现阳极tDCS能够显著改善亚急性脑卒中患者的吞咽功能。最近的一项关于tDCS的系统评价[7]分析表明，tDCS能够改善卒中后吞咽困难患者的吞咽功能，但是该研究并没有进行定量分析。

本研究通过Meta分析的方法，对运用tDCS治疗卒中后吞咽困难的随机对照试验进行系统评价，为临床治疗卒中后吞咽困难提供新的证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 纳入标准

①tDCS治疗脑卒中后吞咽困难的随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)；②研究对象为缺血性或出血性脑卒中并发吞咽困难，并经CT或MRI证实，吞咽困难符合电视透视吞咽功能检查(video fluoroscopy swallowing study,VFSS)及洼田饮水试验评分判断标准。

1.1.2 排除标准

①非随机对照试验；②受试者的吞咽困难是其他神经肌肉疾病所致，如帕金森病等；③非公开发表的文献，如会议论文等；④非英文或中文发表的文献；⑤重复发表的文献。

1.1.3 干预措施

试验组为tDCS治疗；对照组为假刺激或其他康复治疗方案(如电针等)。

1.1.4 结局指标

吞咽功能改善程度指标：①吞咽困难的疗效和严重程度量表(Dysphagia Outcome Severity Scale,DOSS)，共7分，1分最严重，7分正常；②功能性吞咽困难量表(Functional Dysphagia Scale,FDS)，共100分，0分正常，100分最严重；③改良曼恩吞咽能力评分(modified Mann Assessment of Swallowing Ability,MMASA)，共100分，0分最严重，100分正常；④纤维光学内镜吞咽评估量表(Fiberoptic Endoscopic Dysphagia Severity Scale,FEDSS)，共6分，1分正常，6分最严重；⑤才藤氏7级评估法，共6分，0分最严重，6分正常。

安全性指标：不良事件。

1.2 检索策略

选择计算机检索Medline、EMΒASE、Cochrane Library(CENTRAL)、中国生物医学文献数据库(CΒMdisc)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国知网(CNKI)以及万方数字化期刊全文数据库。检索时间为建库至2018年2月，纳入文献语种限制为英文和中文。

以CΒMdisc为例，中文检索策略为：

#1脑血管病OR脑卒中OR脑梗死OR卒中OR脑出血OR蛛网膜下腔出血

#2直流电刺激OR经颅直流电刺激ORDCS

#3吞咽障碍OR吞咽困难OR吞咽功能障碍

#4(#1)AND(#2)AND(#3)

以CENTRAL数据库为例，英文检索策略为：

#1 cerebrovascular disorders/or exp basal ganglia cerebrovascular disease/or exp brain ischemia/or exp carotid artery diseases/or exp intracranial arterial diseases/or exp"intracranial embolism and thrombosis"/or exp intracranial hemorrhages/or stroke/or exp brain infarction/or vertebral artery dissection/

#2(stroke or poststroke or post-stroke or cerebrovasc$or brain vasc$or cerebral vasc$or cva$or apoplex$or SAH).tw.

#3((brain$or cerebr$or cerebell$or intracran$or intracerebral)adj5(isch?emi$or infarct$or thrombo$or emboli$or occlus$)).tw.

#4((brain$or cerebr$or cerebell$or intracerebral or intracranial or subarachnoid)adj5(haemorrhage$or hemorrhage$or haematoma$or hematoma$or bleed$)).tw.

#5 hemiplegia/or exp paresis/

#6(hemipleg$or hemipar$or paresis or paretic or hemineglect or hemi-neglect or((unilateral or spatial or hemi?spatial or visual)adj5 neglect)).tw.

#7 or/1-6

#8(transcranial adj5 direct current adj5 stimulation).tw.

#9(transcranial adj5 DCadj5 stimulation).tw.

#10(transcranial adj5 electric$adj5 stimulation).tw.

#11(tDCSor A-tDCSor C-tDCSor S-tDCS).tw.

#12 Transcranial direct current stimulation/

#13 8 or 9 or 10 or 11 or 12

#14 exp deglutition disorders/

#15(Dysphagi$or(swallow$or deglutition$)).tw.

#16 14 or 15

#17 7 and 13 and 16

1.3 文献筛选、资料提取以及质量评价

由2名评价员独立进行文献筛选和资料提取，然后交叉核对结果，如有分歧由第三位研究者协助解决。资料提取内容包括研究作者、研究发表时间、发表国家、偏倚风险评价的关键要素、纳入样本的基本信息(年龄、性别)、干预措施、tDCS治疗的要素(刺激电流、时间以及部位)、相关结局指标信息等。采用改良Jadad量表对纳入文献进行质量评价，主要评估内容包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出，评分1～3分为低质量，评分4～7分为高质量，如有分歧则由第三位研究者协助解决。

1.4 偏倚风险评价

采用Cochrane协作网推荐的系统评价员手册对纳入研究进行偏倚风险检测，主要内容包括：①随机序列的产生；②隐蔽分组；③对研究对象及干预实施者采取盲法；④对结果测评者采取盲法；⑤对结局指标数据的完整性(失访情况)报告偏倚；⑥选择性报告研究结果的可能性；⑦其他方面的偏倚(基线可比性等)。

偏倚风险程度分为低偏倚风险、高偏倚风险及风险程度不明(文献未提供足以进行分析的信息)。

1.5 统计学分析

采用RevMan5.3软件进行统计分析。由于纳入研究结局指标不是相同量表，因此采用标准化均数差(standard mean difference,SMD)作为合并效应量进行Meta分析。采用χ2检验分析各研究之间的异质性，同时结合I2定量判断异质性的大小，I2≤25%提示异质性小，25%＜～50%，考虑存在中等程度异质性，I2＞50%提示异质性程度高。若各研究异质性小，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究间存在中等程度以上异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析，并分析异质性来源，必要时采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理。Meta分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索流程与结果

共检索出文献78篇，通过除去重复文献和阅读标题摘要后获得文献23篇，阅读全文后最终纳入文献8篇[6,8-14]。各数据库文献检索结果和筛选流程结果见图1。

2.2 纳入文献特征

纳入的8篇文献中，中国研究3项，韩国研究2项，美国、日本和德国的研究各1项；纳入研究发表的时间为2011年至2018年，共225例患者。3项研究[6,9-10]纳入病例全部为缺血性脑卒中，4项研究[8,11-13]纳入病例为脑出血和脑梗死，1项研究[14]未报道纳入研究的具体诊断；2项研究[6,9]纳入病例的卒中发病时间＜1个月，6项研究[8,10-14]纳入病例的卒中发病时间≥1个月；6项研究[6,8-11,13]的对照组采用假刺激，2项研究[12,14]未采用假刺激；3项研究[6,9,11]tDCS刺激部位为健侧，3项研究[8,10,14]tDCS的刺激部位为患侧，1项研究[12]既报道健侧刺激的结果，也报道患侧刺激研究的结果；1项研究[13]采用双侧刺激(纳入卒中类型为小脑卒中)。

所有纳入研究均采用阳极tDCS。纳入研究详细一般特征见表1。采用改良Jadad量表对纳入研究进行评价，所有纳入研究的改良Jadad量表评分≥4分，均为高质量研究。纳入研究详细质量评价见表2。

图1 文献检索以及筛选流程与结果

2.3 偏倚风险检测

所有纳入研究中，7项研究[6,8-11,13-14]采用随机数字表法，1项研究[12]采用抽签法；1项研究[9]采用隐蔽分组，其他研究均没有报道使用隐蔽分组情况；5项研究[6,8-11]采用盲法，其中3项研究[6,9,11]采用双盲，2项研究[8,10]采用单盲，3项研究[12-14]未报道盲法使用情况；所有研究均对结局数据的完整性进行说明；所有纳入研究均没有出现选择性报道情况；所有纳入研究的病例入组时基线水平基本一致。纳入研究的偏倚风险研究结果和各偏倚所占百分比分别见图2和图3。

2.4 tDCS治疗卒中后吞咽障碍的效果评价

2.4.1 DOSS

3项研究[6,8,11]运用DOSS评价吞咽功能，异质性检验显示纳入研究异质性小(I2=0%,P=0.62)，采用固定效应模型，合并效应量SMD=0.61，95%CI:0.09～1.13，P=0.02，差异有统计学意义；同时采用随机效应模型进行敏感性分析，合并效应量为SMD=0.61，95%CI:0.09～1.13，P=0.02。森林图中菱形表示合并SMD的95%CI，位于无效线的右侧(图4)，提示tDCS改善DOSS评分优于对照组。

2.4.2 MMASA

2项研究[12-13]运用MMASA评价吞咽功能，其中一项研究为三臂研究，异质性检验提示纳入研究存在中等程度异质性(I2=48%,P=0.14)，采用随机效应模型，合 并 效 应 量 SMD=0.70， 95%CI:-0.08～1.48， P=0.08，差异无统计学意义，森林图中菱形与无效线相交(图4)，提示tDCS改善MMASA评分与对照组无差异。

2.4.3 FEDSS

1项研究[9]运用FEDSS评价吞咽功能，效应量SMD=0.99，95%CI:0.44～1.53，P=0.0004，差异有统计学意义，森林图中菱形位于无效线的右侧(图4)，提示tDCS改善FEDSS优于对照组。

表1 纳入研究基本特征和质量评价

表2 纳入研究质量评估结果

图2 纳入研究的偏倚风险项目判断

图3 纳入研究偏倚风险项目百分比

2.4.4 FDS

1项研究[10]运用FDS评价吞咽功能，效应量SMD=-0.59，95%CI:-1.68～0.50，P=0.29，差异无统计学意义，森林图中菱形与无效线相交(图4)，提示tDCS改善FDS评分与对照组无差异。

2.4.5 才藤氏7级评估法

1项研究[14]运用才藤氏7级评估法评价吞咽功能，效应量 SMD=0.70，95%CI:-0.08～1.48，P＜0.0001，差异有统计学意义，森林图中菱形在无效线右侧(图4)，提示tDCS改善该评估法评分优于对照组。

2.4.6 总效应量

对所有纳入研究的结局指标做合并分析，异质性检验显示纳入研究存在中等程度异质性(I2=47%,P=0.06)，采用随机效应模型，合并效应量SMD=0.71，95%CI:0.32～1.10，P=0.0004，差异有统计学意义，森林图中菱形位于无效线右侧(图4)，提示tDCS改善卒中后吞咽障碍患者的吞咽功能优于对照组。

2.5 亚组分析

由于纳入研究间存在中等程度异质性(I2=47%,P=0.06)，并且结局指标的效应量与总效应量不一致，故对纳入研究按照卒中发病时间和tDCS刺激部位分别进行亚组分析。

2.5.1 根据卒中发病时间分析

2项研究[6,9]纳入病例的卒中发病时间＜1月，采用随机效应模型，合并效应量SMD=0.96，95%CI:0.47～1.45，P=0.0001，差异有统计学意义，森林图中菱形位于无效线的右侧(图5)，提示tDCS改善急性卒中后吞咽障碍患者的吞咽功能优于对照组。6项研究[8,10-14]纳入病例的卒中发病≥1个月，采用随机效应模型，合并效应量 SMD=0.63，95%CI:0.11～1.14，P=0.02，差异有统计学意义，森林图中菱形位于无效线的右侧(图5)，提示tDCS改善卒中恢复期患者的吞咽功能优于对照组。

图4 两组治疗后吞咽功能评分改善的Meta分析森林图

图5 根据卒中发病时间的亚组分析森林图

2.5.2 根据tDCS刺激部位分析

4项研究[6,9,11-12]tDCS刺激部位为健侧，采用随机效应模型，合并效应量SMD=0.88，95%CI:0.40～1.36，P=0.0003，差异有统计学意义，森林图中菱形位于无效线的右侧(图6)，提示tDCS健侧刺激的吞咽功能改善程度优于对照组。4项研究[8,10,12,14]tDCS刺激部位为患侧，采用随机效应模型，合并效应量SMD=0.54，95%CI:-0.30～1.38，P=0.21，差异无统计学意义，森林图中菱形位与无效线相交(图6)，提示tDCS健侧刺激的吞咽功能改善与对照组无差异。

2.6 安全性

2项研究[6,12]报道tDCS治疗开始时电极放置位置有轻微刺痛，但是均无严重不良事件发生。所有研究均没有因tDCS治疗出现的脱落病例，详细见表3。

图6 根据刺激部位的亚组分析森林图

表3 纳入研究安全性统计

2.7 敏感性分析以及发表偏倚检测

采用变更分析模型的方法对敏感性进行分析。对总效应量采用固定效应模型分析，结果提示，SMD=0.75，95%CI:0.48～1.02，P＜0.00001，与当前所得结果一致，表明分析结果稳健。采用倒漏斗图进行发表偏倚分析(图6)，所选的文献在图中分布不对称，并且文献筛选时发现有会议文献报道，但是因为无法提取数据而剔除，因此可能存在一定的发表偏倚。

图7 两组治疗后吞咽功能评分改善改善的倒漏斗图

3 讨论

本研究共纳入8项研究，其中5项研究[6,8-11]存在偏倚风险低，3项研究[12-14]偏倚风险较高；本研究纳入的脑卒中病例包括脑梗死和脑出血；所有纳入研究均采用阳极tDCS，没有检索到关于阴极tDCS的RCTs。在本研究中，采用SMD对各个量表的变化结果进行合并分析，结果提示，阳极tDCS能够改善卒中后吞咽困难患者的吞咽功能，并且具有较好的安全性，无不良事件发生。

在本研究中，由于各个具体结局指标结果的不一致性，且所有纳入研究间存在中等程度的异质性，因此通过亚组分析来分析异质性来源。①病例卒中发病时间：纳入病例的卒中发病时间为发病80 h～15个月，两个亚组分析结果提示tDCS能够改善急性脑卒中和脑卒中恢复期的患者的吞咽功能。本研究没有检索到卒中发病72 h内和卒中发病1年半后的临床试验，而卒中后吞咽困难患者在卒中发病后何时进行tDCS治疗的在国际上尚无定论[15]，也有研究表明[16]，过早使用tDCS可能会加重病情，而在慢性卒中期治疗效果同样不显著。②刺激部位：本研究表明，健侧刺激能够明显改善患侧吞咽功能，而患侧刺激对于吞咽功能的改善与对照组差异无统计学意义。研究表明tDCS能够改善脑皮质功能可塑性[17]，而吞咽功能受双侧大脑半球支配[18]，因此刺激健侧比刺激患侧对吞咽功能的改善更加明显。而这与Pisegna等[19]的研究一致。

所有纳入研究均报道tDCS具有良好的安全性，部分病例在刺激开始时出现刺激部位皮肤的轻微疼痛，无严重不良事件发生，未出现脱落病例。而关于tDCS的其他证据也表明，tDCS具有良好的安全性[20]。

本研究共纳入8项RCTs，在检索时发现有会议论文报道了结果，但是未公开发表，因此可能存在一定的发表偏倚，对本研究结果可能造成一定的影响；本研究纳入研究的tDCS刺激电流、刺激时间不一致，总治疗时间不一致等因素降低了本研究所得到证据的质量；而且受研究规模的限制，每一项研究纳入的病例数较少，也降低了证据的质量。

综上所述，本次系统评价结果表明，阳极tDCS能够改善卒中后吞咽困难患者的吞咽功能，并且健侧刺激疗效较好。然而本次研究的规模以及异质性，我们仍需要大样本高质量的RCTs加以验证和评价。

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