MPO-ANCA阳性肥厚性硬脑膜炎1例合并文献复习

岳 赞，王惠娟，王炳雷，边 鑫，李 艳，沈建华

肥厚性硬脑膜炎(hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP)是一种以颅内硬脑膜局限或弥漫性增厚及纤维化为表现的慢性炎性病变[1]，临床表现无特异性，主要为慢性头痛、多组脑神经损害、共济失调及癫痫发作，核磁可见大脑镰及小脑幕脑膜局限或弥漫性增厚，并有明显强化。病因可分为继发性硬脑膜炎及特发性硬脑膜炎，继发性硬脑膜炎病因多种，主要为感染、肿瘤、自身免疫性疾病等因素；特发性硬脑膜炎(idiopathic hypertrophic pachymeningitis，IHP)无明确病因，为排除性诊断，可经病理证实的慢性纤维增生性病变。现分享我院收治的MPO-ANCA阳性肥厚性硬脑膜炎1例，并复习相关文献，以提高临床医生对此疾病的认识。

1 病历摘要

患者，男性，60岁，汉族，未婚，农民，主因头痛2 m于2017年10月19日入院。患者缘于2 m前感冒后出现头痛，以双侧颞部为著，伴恶心、呕吐，夜间明显，自觉发冷未测体温，无视物旋转、视物不清，无肢体活动障碍，无肢体麻木及感觉异常，就诊于当地医院，头部MR示：双侧基底节区多发梗死灶，胃镜示：霉菌性食管炎，慢性浅表性胃炎。脑电图检查示：广泛轻度异常。给予改善循环、营养神经等治疗，症状无明显好转。为求进一步诊治，收入我科。

既往体健。

入院查体：T 36.8℃，P 82次/min，R 19次/min，BP 155/106 mmHg。一般内科查体：心肺腹查体未见异常。

神经系统查体：精神智能状态良好；脑神经检查(-)；运动系统：肌力、肌张力正常，共济未见异常；感觉系统：无异常；反射：四肢腱反射(-)，病理征(-)，脑膜刺激征(-)。

辅助检查：血常规、凝血常规、甲功、芯片癌检、病毒系列未见异常。生化全项：超敏C反应蛋白：122 mg/L，肌红蛋白：143.8 ng/ml(0～90)，白蛋白：29.9 g/L，尿酸：170.0 μmmol/L(208～428)，钠：129.4 mmol/L(137～147)，氯：94.0 mmol/L(99～110)，钙：2.10 mmol/L(2.11～2.52)，肝功能、肾功能、血脂、淀粉酶未见异常。C-反应蛋白：116.0 mg/L(0～8)。血沉：52 mm/h(<15)。抗心磷脂抗体(ACL)：13.30 RU/ml(0～12)。抗环瓜氨酸抗体(Anti-CCP)：29.90 RU/ml(0～25)。自身抗体：抗核抗体(ANA)：颗粒+核仁：1：320，抗rRNP：阴性，抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)：P-ANCA阳性。血管炎及免疫球蛋白：MPO-ANCA抗体(IgG)：42.91 KRU/L(0～20)，血清免疫球蛋白G/A/M未见异常，PR3抗体、GBM抗体未见异常。免疫球蛋白IgG4未见异常。补体未见异常。

2次腰穿均压力分别为180、200 mmH2O，CSF蛋白分别为：0.61、0.86 g/L。常规及细胞学未见异常。

肺部CT示：两肺上叶轻度肺气肿，右肺水平裂结节，建议定期复查；两肺下叶背侧轻度间质性肺炎。头部MRI平扫+增强(见图1)：双侧放射冠散在软化灶，周围胶质增生；双侧额顶叶皮质下及深部白质散在缺血变性灶；小脑幕异常强化，考虑肥厚性脑膜炎可能，结合临床。

图1 小脑幕异常强化

治疗：地塞米松20 mg静点8 d，在院期间患者诉头痛症状好转，给予口服激素出院。院外随访患者诉头痛好转。

2 讨 论

肥厚性硬脑膜炎是以硬脑膜局限或弥漫性增厚为主要病理及影像学表现的一类少见疾病，回顾国内外文献报道，病因主要分为以下几类：(1)感染因素：耳源性感染，E-B病毒感染、梅毒、结核菌、硬脑膜外脓肿等[2～5]；(2)自身免疫相关性疾病：主要包括结缔组织病如类风湿性关节炎、干燥综合征、混合型结缔组织病；与原发系统性血管炎，包括肉芽肿性多血管炎、系统性红斑狼疮、巨细胞性动脉炎等；(3)肿瘤：可为原发肿瘤或脑膜转移等。对于无明确病因的肥厚性硬脑膜炎称为特发性硬脑膜炎，近几年发现特发性硬脑膜炎患者中脑脊液及血清学MPO-ANCA抗体阳性。提示特发性硬脑膜炎可能与ANCA相关性疾病有关。

抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic anti-body，ANCA)是存在于系统性血管炎患者中的一类自身抗体，ANCA的染色模型可根据间接免疫荧光(IIF)检测ANCA的染色模型的差异而分为细胞浆型ANCA(cytoplasmic ANCA，c-ANCA)和核周型ANCA(perinuclear ANCA，P-ANCA)。p-ANCA的主要靶抗原为髓过氧化物酶(MPO-ANCA)，c-ANCA的靶抗原主要为蛋白水解酶3 (PR3)。医学上将ANCA检出率较高的系统性血管炎(SV)被称为ANCA相关性SV(ANCA-relevant systemic vasculitis，AASV)，其主要包括肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)、变应性肉芽肿血管炎(Allergic-Granulomatosiswith-Polyangiitis，AGPA)、显微镜下多血管炎(Micros-Scopicpolyangitis，MPA)，随着ANCA检测技术的不断发展及各项研究进展，发现ANCA与多种非血管炎疾病之间存在密切联系，如系统性红斑狼疮 (Systemiclupuserythematosus，SLE)、类风湿性关节炎 (Rheumatoidarthritis，RA)等。临床上通常将上述与 ANCA有关的诸多疾病统称ANCA相关性疾病，近年来，国内外陆续报道特发性硬脑膜炎患者脑脊液及血清学检测显示MPO-ANCA、PR3-ANCA或其他相关免疫指标阳性。Yokoseki等[6]回顾分析36例免疫相关及特发性硬脑炎患者，其中17例患者MPO-ANCA阳性。文章指出根据Watts’algorithm标准，对于MPO-ANCA阳性HCP，存在3 m以上的鼻、口腔或乳突炎性反应，便可将其分类于为肉芽肿性多血管炎(GPA)，依据此诊断，17例患者中，82%患者可诊断为GPA。故而认为MPO-ANCA阳性硬脑膜炎属于ANCA相关性局限性中枢神经血管炎的一种类型。然而，Watanabe等[7]回顾分析了29例MPO-ANCA阳性患者，发现MPO-ANCA阳性更有可能被诊断为GPA或者MPA，但对于目前报道的GPA患者，存在中枢神经系统受损患者少于20%，更有不到1%患者被诊断为HCP，所以HCP与MPO-ANCA阳性相关血管炎之间的关联尚不明确。

Yokoseki等分析的17例MPO-ANCA阳性硬脑膜炎患者均继发于其他免疫功能损伤，在病程中出现硬脑膜损害，临床表现主要为头痛、多脑神经损害、慢性鼻窦炎、中耳炎，MPO-ANCA阳性患者更容易累及硬膜和上呼吸道，多为局限性神经系统损伤，而全身系统性、整个呼吸道及肾脏受累少见。本例以头痛为首发症状，未发现慢性中耳炎、鼻窦炎病史，未发现其他器官免疫受损证据，仅肺CT显示轻度间质性病变，因缺少活检诊断，但仍不除外患者肺部间质性病变与免疫相关。

核磁已经成为诊断肥厚性硬脑膜炎的重要辅助手段，典型患者可于核磁冠状及矢状位看到大脑镰及小脑幕、双侧额部、鞍旁、海绵窦等处弥漫或局限性强化，其中以大脑镰及小脑幕强化最为明显[8]，在冠状面呈现的“奔驰征”为其特征性表现[9]，本例患者影像学较为典型，核磁可见小脑幕弥漫性强化。低颅压综合征可有与肥厚性硬脑膜炎相似的影像学表现，因本例患者无特征性头痛及腰穿压力稍高，故可除外低颅压综合征[10]。血清学肿瘤标记物检测、肺部CT、脑脊液细胞学均正常，故除外肿瘤。结核性脑膜炎影像学也可表现为脑膜弥漫强化，但本例患者无低热、盗汗等结核中毒症状，脑脊液检测未见结核感染特征性改变，故除外结核感染。结合患者各项免疫指标均处于临界值，且MPO-ANCA阳性，故最终诊断为MPO-ANCA阳性肥厚性硬脑炎。

肥厚性硬脑膜炎治疗，继发性硬脑膜炎以病因治疗为主，对于特发性硬脑炎近年来逐渐发现特发性硬脑膜炎与免疫相关，故治疗多采用激素及免疫抑制剂治疗，Yonekawa等[11]回顾分析的159名患者中，94名患者同时给予激素及免疫抑制剂治疗，87.3%患者好转；54例患者在单独应用激素后复发或无缓解，在后续联合应用免疫抑制后92.6%患者好转。本例患者虽MPO-ANCA显示阳性，但无其他器官相关的免疫损伤，以肥厚性硬脑膜为单一临床表现，因而仅给予激素治疗，且症状好转，故未给予免疫抑制剂。近年仍有应用利妥昔单抗直接鞘内注射或静脉输注治疗硬脑膜患者[12，13]的相关报道，提出由于脑膜对于系统性免疫抑制治疗反应差，利妥昔单抗不失为安全有效的治疗方案，但治疗的安全有效性仍需要更多临床观察。

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[5]Goyal M，Malik A，Mishra NK，et al. Idiopathic hypertrophic pachymeningitis：spectrum of the disease. [J]. Neuroradiology，1997，39(9)：619.

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