T3以上结肠癌腹腔镜根治术后雷替曲塞联合奥沙利铂进行预防性腹腔热灌注化疗的临床研究

罗云号，李 洋，李超宇，杨 军（重庆医科大学附属第二医院胃肠外科，重庆400016）

结直肠癌为全球三大恶性肿瘤之一，据统计，每年新发病例接近140万，其中约50.0%处于进展期，5年生存率为30.0%～40.0%[1]。主要原因为术后出现复发转移，其中10.0%～30.0%为腹腔种植转移，中位生存期为7个月[2]。自 1980年SPRATT等[3]首次报道腹腔热灌注化疗（HIPEC）以来，HIPEC已成为一种比较成熟的临床治疗腹腔种植转移技术[4-6]。但药物选择及疗效目前尚处于探究阶段，由于既往国外研究表明，雷替曲塞较5-氟尿嘧啶（5-FU）存在较高病死率，且雷替曲塞的疗效并不优于5-FU，在国外未得到足够的重视。2010年国内学者进行了多中心、随机盲法、阳性药物平行对照，雷替曲塞的适应证为在患者无法接受联合化疗时可单药用于治疗不合适5-FU/亚叶酸钙的晚期结直肠癌患者。事实上，雷替曲塞不但可单药化疗，且更多的学者采用雷替曲塞联合其他药物化疗。越来越多的文献报道，对中国肿瘤患者，雷替曲塞可能较西方人更安全，且国内文献报道了雷替曲塞腹腔灌注化疗效果[7]，本研究探究了T3以上结肠癌腹腔镜根治术后雷替曲塞联合奥沙利铂进行预防性HIPEC的安全性及短期疗效，旨在为结肠癌腹腔种植转移的防治及治疗药物的选择提供新的依据，为T3以上高危结肠癌腹腔种植转移患者提供帮助。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 一般资料 选取2014年10月至2015年10月本院胃肠外科收治的病理诊断T3以上结肠癌患者61例，随机分为试验组（19例）、对照1组（22例）和对照2组（20例）。三组患者性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 三组患者一般资料比较

1.1.2 纳入标准 （1）肠镜及病理确诊为结肠癌，经CT、磁共振成像检查无肝、肺等远处转移，能行根治性切除术，分期为 T3～4、N0～2、M0期；（2）无化疗禁忌证；（3）无术前放、化疗病史；（4）术后病理进一步确诊肿瘤已侵犯肠壁浆膜层或穿透浆膜层（T3～4），淋巴结检出个数大于12个；（5）Karnofsky评分大于70分，预计生存期大于6个月；（6）年龄小于75岁。

1.1.3 排除标准 （1）肿瘤无法完全切除，未达根治术标准；（2）发现肝、肺等远处转移；（3）年龄大于75岁。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者均行腹腔镜结肠癌根治术，试验组及对照1组术中放置腹腔热灌注专用管4根，分别于左右膈下各置管1根、盆腔置管2根，术后当天开始进行第1次HIPEC，治疗前常规肌内注射异丙秦（25 mg）及哌替啶（100 mg），并安置心电监护仪、吸氧，化疗药物与灌注液混合均匀，在无菌条件下连接腹腔热灌注化疗机（BR-TRG-Ⅰ型，广州保瑞医疗技术有限公司），为减少吻合口漏的风险，将远离吻合口的引流管作为进水管，输出温度为43℃，控制体内温度为42～43 ℃，流速控制在 300～600 mL/min，治疗时间为90 min。试验组使用雷替曲塞联合奥沙利铂（奥沙利铂100 mg/m2，雷替曲塞 2 mg/m2[7]，配 5% 葡萄糖 3 000 mL）治疗，治疗结束后腹腔保留500～1 000 mL灌注液，其余放出体外，隔2天1次，共治疗3次。对照1组单用奥沙利铂（100 mg/m2，配 5%葡萄糖水 3 000 mL），对照2组术后无特殊处理，每次行HIPEC前后均监测肝、肾功能，血常规，生命体征变化等。三组均于术后第4周开始进行静脉化疗（奥沙利铂、亚叶酸钙联合5-FU方案），即第1天给予奥沙利铂130 mg/m2加5%葡萄糖250 mL亚叶酸钙 200 mg加生理盐水 100 mL、5-FU 400 mg加生理盐水250 mL静脉滴注，第1～3天给予5-FU 2 400 mg加生理盐水110 mL持续静脉注射，每4周治疗1次，共6次。

1.2.2 观察指标

1.2.2.1 生命体征变化 治疗前、治疗45 min及治疗后2 h检查血压、心率、体温、体温等。

1.2.2.2 肿瘤标志物 术前、术后4周（即第1次行静脉化疗时）采集空腹外周静脉血，检测肿瘤标志物——血清癌胚抗原（CEA）、血清糖链抗原19-9（CA19-9）水平。

1.2.2.3 术后不良反应及并发症发生情况 观察并记录三组患者不良反应发生情况，按WHO抗肿瘤药物不良反应评价标准4.0版，将不良反应分为0～Ⅳ度。0度为轻度不良反应，不需给予临床处理；Ⅰ、Ⅱ度为轻度不良反应，临床处理后可缓解；Ⅲ、Ⅳ度为重度不良反应，需立即停止相关治疗，并给予临床干预。记录术后至静脉化疗前切口及吻合口愈合情况、骨髓抑制、消化道反应（恶心、呕吐、腹痛腹胀）等，记录术后至本研究结束时是否发生粘连性肠梗阻等。

1.2.2.4 复发及生存状况 术后随访2年，术后6个月内每月复查肿瘤标志物，如有增高（＞30.0%），需进行CT检查进一步确诊是否复发，半年后每3个月复查肿瘤标志物；术后每年进行1次胸、腹部CT、肠镜检查，统计三组患者术后局部复发，肝、肺转移及生存情况，计算三组患者1、2年复发率及生存率。

1.3 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以±s表示，采用单因素方差分析，不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，采用秩和检验；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验，另需行两两比较，并进行BONFERRONI校正。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 试验组和对照1组生命体征变化情况比较 三组患者均无手术相关死亡，试验组和对照1组患者在行HIPEC治疗45 min时患者心率、呼吸、血压、体温均较治疗前有所增高，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组和对照1组患者治疗前、治疗后2小时心率、呼吸、血压、体温比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.2 三组患者不良反应及并发症发生情况比较 三组患者均未发生吻合口瘘、骨髓抑制、粘连性肠梗阻等重大并发症。试验组患者低蛋白血症、切口感染、恶心、呕吐、发热等并发症发生率与对照1组和对照2组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），且为0～Ⅱ级，均完成治疗；三组患者腹痛、腹胀发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；三组患者两两相比，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。

2.3 三组患者治疗前后肿瘤标志物检测结果比较 试验组患者治疗后CEA、CA19-9水平较对照1组、对照2组明显降低，对照1组患者治疗后CEA、CA19-9水平较对照2组明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表2 试验组和对照1组生命体征比较（±s）

表2 试验组和对照1组生命体征比较（±s）

注：因对照2组未行HIIPEC治疗，故未行生命体征变化的比较；1 mm Hg=0.133 kPa

时间治疗前治疗45 min治疗后2 h收缩压（mm Hg）试验组124.78±15.28 133.09±15.15 125.50±16.36对照1组124.65±14.37 133.77±16.17 124.48±15.99舒张压（mm Hg）试验组74.72±9.21 86.20±12.16 78.98±13.89对照1组74.39±11.16 81.70±12.16 76.33±11.57心率（次/分）试验组82.20±13.91 95.67±11.99 85.98±13.89对照1组79.64±12.62 93.06±14.48 80.92±12.55体温（℃）试验组36.63±0.40 36.91±0.50 36.62±0.42对照1组36.58±0.37 37.00±0.45 36.62±0.49呼吸（次/分）试验组17.07±1.45 19.43±22 17.83±1.67对照1组17.65±1.55 19.20±1.6 17.95±1.53

表3 三组患者术后不良反应及并发症发生情况比较[n（%）]

表4 三组患者治疗前后肿瘤标志物检测结果比较[M（P25，P75）]

2.4 三组患者复发率及生存率比较 三组患者均完成随访，随访率达100%。三组患者术后1年复发率及生存率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），三组患者2年复发率及生存率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；试验组与对照2组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照1组与对照2组比较，试验组与对照1组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 三组患者复发率及生存率比较（%）

3 讨 论

腹腔内游离癌细胞（FCC）是发生腹腔种植转移的主要危险因素[8]。有研究表明，FCC的发生与浆膜受侵程度成正比，且结肠癌转移容易发生肝脏转移[9]，改善结肠癌患者的预后重点在于防治腹腔种植及肝脏转移。HIPEC作用原理在于腹腔局部用药，药物浓度较高，能充分与FCC接触，且存在“腹膜-血浆屏障”，药物进入血浆较少，全身不良反应较小，且药物可经门脉进入肝脏，可杀灭肝脏微小癌灶，预防肝转移；另外，通过大量化疗药物的循环冲刷作用，可冲刷术后残留癌细胞，且化疗药物及热疗存在协同效应[10]。

侵及浆膜层结肠癌为腹腔内存在FCC的高危因素，故本研究选取T3、T4期肿瘤患者进行预防性HIPEC治疗，目前，腹腔灌注化疗药物选择尚无统一标准，HIPEC治疗选择药物多以顺铂、5-FU为主[10]。本研究选用了奥沙利铂与雷替曲塞联合序贯治疗。目前，奥沙利铂及雷替曲塞对于结肠癌等实体瘤的治疗效果已得到肯定[11-14]。本研究联合使用奥沙利铂及雷替曲塞进行HIPEC治疗，从药理作用上讲，奥沙利铂为细胞周期非特异性药物[15]，雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物[16]，特异性抑制胸苷酸合酶，具有较5-FU更强的抗肿瘤作用，两药联用，药理互补，具有更强的抗肿瘤效果。本研究结果显示，试验组患者治疗后CEA、CA19-9较对照1组和对照2组明显降低，明显减轻了患者术后肿瘤负荷，表明雷替曲塞联合奥沙利铂效果优于单用奥沙利铂或单用静脉化疗；联合用药进行HIPEC治疗患者2年复发率及生存率均明显高于单纯术后行化疗患者高，但单用奥沙利铂进行HIPEC治疗患者2年总生存率及复发率与单用静脉化疗比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明联合治疗效果明显，优于单药HIPEC治疗。但本研究时间较短，尚需进一步研究明确。

本研究结果显示，三组患者均无手术相关死亡，三组患者均未出现吻合口瘘、骨髓抑制及粘连性肠梗阻等严重术后并发症；进行HIPEC治疗患者出现发热、低蛋白血症、腹痛、腹胀等并发症为0～Ⅱ度，通过对症处理后均能逆转并继续完成治疗，但进行HIPEC治疗患者腹痛、腹胀发生率明显高于未进行HIPEC治疗患者。进行腹腔灌注化疗对患者生命体征影响较小，并未增加术后并发症发生率，表明HIPEC安全、可靠，与巴明臣等[17]和单留群等[18]研究结果相符。

综上所述，T3以上结肠癌腹腔镜根治术后雷替曲塞联合奥沙利铂进行预防性HIPEC联合静脉化疗能降低术后复发率与转移率，明显减轻患者术后肿瘤负荷，较单药治疗效果好，可作为T3以上结肠癌患者术后辅助化疗方案。但由于本研究随访时间较短，远期疗效尚待于进一步追踪观察。

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