抗SSB抗体与原发性干燥综合征女性患者临床的相关性*

黄冬梅，唐 琳，邓明婷（重庆医科大学附属第二医院风湿免疫科，重庆400010）

干燥综合征是一种以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺体，具有淋巴细胞浸润和特异性自身抗体[抗干燥综合征 A（SSA）/抗干燥综合征 B（SSB）抗体]为特征的弥漫性结缔组织病。临床主要表现为干燥性角结膜炎、口腔干燥症等，还可累及其他多个器官而出现复杂的临床表现。该病可分为原发性和继发性2类，后者指继发于另一种诊断明确的结缔组织病或特殊病毒感染等的干燥综合征。2002年干燥综合征国际分类（诊断）标准和2012年干燥综合征美国风湿病学会分类（诊断）标准中均纳入了抗SSA/SSB抗体血清学阳性为诊断标准之一的内容[1-2]。有研究表明，超过50%干燥综合征患者抗SSA/SSB抗体阳性[3]；抗SSA抗体和抗SSB抗体各自出现阳性的概率分别为33%～74%、23%～52%[4]，且仅出现抗SSA抗体阳性较仅出现抗SSB抗体阳性更常见，但干燥综合征患者若出现抗SSB抗体阳性常预示着更严重的干燥症状。已有研究发现，抗SSB抗体阳性与复发性甲状腺肿大[5]、皮肤血管炎[5]、雷诺现象[5-6]、高伽马球蛋白血症[7-8]、淋巴细胞减少、肾脏受累和肺病变[5]相关，甚至还与冷球蛋白血症[9]、淋巴瘤[10]的发生相关。

在干燥综合征患者中常伴随炎症的产生，免疫紊乱和血管炎可能共同导致了干燥综合征患者系统性的临床症状。除抗SSA/SSB抗体以外，多种抗体均可以出现在干燥综合征患者中，其中较常见的有抗RO52抗体、抗核抗体（ANA）、抗着丝点抗体（ACA）及类风湿因子（RF）。已有研究表明，抗SSB抗体阳性与RF阳性有关[5]。红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP）、超敏 C反应蛋白（hs-CRP）均为非特异性炎症指标，常用ESR、CRP、hs-CRP水平反映患者当时的炎症状态。炎症也可诱发抗体的出现。MAŚLIŃSKA 等[11]研究表明，ESR 与抗SSB抗体滴度存在相关性。单独研究原发性干燥综合征患者抗SSB抗体的文献很罕见，因此，本研究探讨了抗SSB抗体与原发性干燥综合征女性患者临床的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 一般资料 选取2016年1月至2017年9月本科收治的原发性干燥综合征女性患者63例，年龄16～76岁，平均（54.79±12.57）岁；均满足2002年干燥综合征国际分类（诊断）标准。所有患者临床资料（包括基本情况，如年龄、性别、病程，主要症状，如口干、眼干、复发性腮腺肿大、系统累及情况、雷诺现象、间质性肺病、原发性胆汁性胆管炎等）均通过查看病例资料获得。有口干、眼干的患者分别进行Schirmer′s试验（阳性为小于或等于 5 mm/5 min）、角膜染色[≥4 分，采用 van Bijsterveld计分法（van Bijsterveld提出的一种染色评分方法，应用孟加拉红对角膜和结膜进行染色，将鼻侧结膜、颞侧结膜和角膜染色按轻、中、重的程度分为1～3分，将总分大于或等于4分定为阳性标准）]、唾液腺放射性核素检查等。间质性肺病的诊断主要依据高分辨CT检查，原发性胆汁性胆管炎的诊断主要依据抗线粒体抗体M2及肝功能检查。

1.1.2 排除标准 （1）临床资料不全；（2）合并其他风湿免疫病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、结缔组织病、肌炎、原发性血管炎、抗磷脂抗体综合征等；（3）合并严重感染、病毒性肝炎、获得性免疫缺陷综合征等。

1.2 方法

1.2.1 实验室检测 实验室数据的获得通过血清学检测，主要包括血细胞计数、ESR、CRP、hs-CRP、免疫球蛋白（Ig）包括 IgG、IgM、IgA、RF、ANA、ACA、抗 RO52 抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体等。血细胞计数通过常规实验室方法检测。ESR采用魏氏法检测（正常值为0～20 mm/h），CRP、hs-CRP采用免疫扩散法检测（正常值为 CRP＜10 mg/L，hs-CRP＜1 mg/L）。ANA 滴度和类型采用以ANA人喉癌上皮细胞（Hep-2）作为抗原的间接免疫荧光法测定，抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗RO52抗体采用斑点免疫印迹及酶联免疫法检测，IgM、IgA、IgG、RF采用比浊法检测。ACA采用间接免疫荧光法测定。

1.2.2 检测结果判定 血小板减少定义为血小板计数小于100×109L-1，白细胞减少定义为白细胞数小于4×109L-1，贫血定义为血红蛋白小于110 g/L，高球蛋白血症定义为某种Ig水平超过正常值上限50%（IgG＞24 g/L、IgM＞3.5 g/L、IgA＞6.0 g/L），RF＞14 U/mL 定义为阳性，ANA滴度大于1∶320定义为阳性。

1.2.3 实验分组 按抗RO52抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体检查结果分为抗SSB抗体阳性组（A组）与抗SSB抗体阴性组（B组），以及抗RO52抗体阳性、抗SSA抗体阳性、抗SSB抗体阳性组（C组）与抗RO52抗体阳性、抗SSA抗体阳性、抗SSB抗体阴性组（D组）。比较各组患者的临床特征和实验室检测结果。

1.3 统计学处理 应用SPSS22.0统计软件进行数据分析，计数资料以率或构成比表示，组间比较采用Fisher确切概率法；除年龄外所有的变量均为非正态分布，符合正态分布计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；非正态分布计量资料以中位数及四分位间距表示，组间比较采用非参数检验。采用Spearman分析进行相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者临床特征及A、B组间比较 63例女性干燥综合征患者平均年龄（54.79±12.57）岁，中位病程4年，发生口干、眼干的概率分别为77.8%、60.3%；抗SSB抗体阳性21例（33.3%），抗SSB抗体阴性42例（66.7%）。A组患者发生复发性腮腺肿大、高球蛋白血症、贫血的概率明显高于B组，更易出现抗RO52抗体和RF阳性，出现ACA阴性的概率更高，ESR、RF、IgG水平均明显高于B组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。A、B组患者年龄、病程、口干、眼干、雷诺现象、原发性胆汁性胆管炎、间质性肺病、血小板减少、白细胞减少、ANA阳性、抗 SSA 抗体阳性、CRP、hs-CRP、IgM、IgA 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

2.2 C、D组患者临床特征和实验室检测结果比较 C组患者出现RF阳性、高球蛋白血症的概率均明显高于D组，出现ACA的概率明显低于D组，RF、IgG、ESR水平均明显高于D组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见图 1、2。

图1 C组与D组患者临床特征比较

表1 63例患者临床特征及A、B组患者临床特征和实验室检测结果比较

2.3 相关性分析 抗SSB抗体滴度与RF、IgG、ESR水平均呈正相关（r=0.403、0.578、0.494，P=0.001、0.000、0.000）。见图 3。

图2 C组与D组患者实验室检测结果比较

图3 相关性分析

3 讨 论

已有大量文献报道，原发性干燥综合征患者具有免疫系统的激活及产生各种自身抗体的临床特点。本研究探讨了抗SSB抗体与原发性干燥综合征女性患者临床的相关性。

SSB 抗原主要有相对分子质量为 45×103、47×103、48×103的含磷蛋白质3种，其对RNA聚合酶Ⅲ转录的转录终止具有重要作用[12]。

SSB抗原主要位于细胞核中，但在某些特殊条件下也可出现在细胞质中[13]。既往研究已表明，抗SSB抗体能识别的SSB抗原决定簇主要位于序列145-164、289-308、301-318、349-368中，且在干燥综合征及系统性红斑狼疮患者中有较高的敏感性及特异性[14]。因此，通常在干燥综合征及系统性红斑狼疮患者中可检测到较高的抗SSB抗体阳性率。

本研究结果显示，原发性干燥综合征女性患者抗SSB抗体阳性率为33.3%，与相关文献报道的抗SSB抗体阳性率相似[6]。本研究结果显示，A组患者与出现复发性腮腺肿大、高球蛋白血症、RF阳性、贫血、抗RO52抗体阳性、ACA阴性有关，更易出现高球蛋白血症、RF阳性和ACA阴性。已有研究表明，抗SSA抗体与贫血相关[15]，也与复发性腮腺肿大相关[5，7]。高滴度抗 RO52抗体阳性与发生复发性腮腺肿大及贫血相关[16]。此外，也有研究表明，抗SSB抗体与肺受累及雷诺现象相关[5]，但本研究没有发现此结论，原因可能与本研究病例数太少有关。

本研究结果显示，RF阳性率为50.8%，不论是A组与B组比较，还是C组与D组比较，均发现前者中位RF水平明显更高，且Spearman分析显示，抗SSB抗体滴度与RF水平呈正相关。提示当RF水平升高时，应早期进行抗SSB抗体检测。

本研究结果显示，63例女性干燥综合征患者中发生高球蛋白血症13例（20.6%），其中抗SSB抗体阳性9例（42.9%），抗 SSB抗体阴性 4例（9.5%）；13例发生高球蛋白血症的患者中IgG水平升高10例（76.9%）。本研究63例女性干燥综合征患者高球蛋白血症发生率与相关文献报道相似，且均以IgG水平升高最常见[17]。本研究对IgG的分析结果显示，不论是A组与B组比较，还是C组与D组比较，前者中位IgG水平明显更高，且Spearman分析显示，抗SSB抗体滴度与IgG水平呈正相关，而对IgM、IgA的分析没有发现该现象。可能原因为抗SSB抗体与高球蛋白血症相关，而高球蛋白血症主要表现为IgG升高为主。且Ig水平异常升高常导致淋巴瘤的发生，QUARTUCCIO等[18]发现，抗SSA/SSB抗体阴性患者发生淋巴瘤的风险更低，QUARTUCCIO等[10]发现，抗SSB抗体阳性患者随访过程中更易发生淋巴瘤。

干燥综合征患者单克隆B细胞的活化是更常见的可以解释Ig升高与高球蛋白血症的关系[19]。MARIETTE等[20]研究也表明，抗SSB抗体阳性者具有更高水平的B细胞活化刺激因子。因此，抗SSB抗体阳性的干燥综合征患者需关注是否发生高球蛋白血症，并注意随访，警惕淋巴瘤的发生。

ESR通常通过静置的抗凝血中红细胞在第1小时末下沉的垂直距离来表示，其升高受血浆中纤维蛋白原、球蛋白、胆固醇等因素的影响。CRP是一种在炎症状态时肝脏产生的急性时相反应蛋白，当感染、炎症、组织损伤时，CRP水平可明显升高[21]。以前的研究发现，原发性干燥综合征患者CRP水平并未升高[22]。可能与原发性干燥综合征患者增加的Ⅰ型干扰素抑制肝细胞产生CRP具有一定关系[23]。

本研究结果显示，不论是A组与B组比较，还是C组与D组比较，前者中位ESR水平明显更高。且Spearman分析显示，抗SSB抗体滴度与ESR水平呈正相关，与 MAŚLIŃSKA等[11]的研究结果相同。而本研究中CRP、hs-CRP均未发现该现象，表明ESR在干燥综合征患者中较CRP、hs-CRP更有意义。

综上所述，原发性干燥综合征女性患者抗SSB抗体阳性不仅与复发性腮腺肿大、高球蛋白血症、RF阳性、ACA阴性等相关，还与高水平RF、IgG、ESR相关。对不明原因出现复发性腮腺肿大、高球蛋白血症、RF阳性时，应早期进行抗SSB抗体检测，对出现抗SSB抗体阳性的干燥综合征患者应注意随访，警惕淋巴瘤的发生。

[1]VITALI C，BOMBARDIERI S，JONSSON R，et al.Classification criteria for Sjogren′s syndrome：a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group[J].Ann Rheum Dis，2002，61（6）：554-558.

[2]SHIBOSKI SC，SHIBOSKI CH，CRISWELL L，et al.American College of Rheumatology classification criteria for Sjögren′s syndrome：a datadriven，expert consensus approach in the Sjögren′s International Collaborative Clinical Alliance cohort[J].Arthritis Care Res（Hoboken），2012，64（4）：475-487.

[3]RAMOS-CASALS M，SOLANS R，ROSAS J，et al.Primary Sjögren syndrome in Spain：clinical and immunologic expression in 1010 patients[J].Medicine（Baltimore），2008，87（4）：210-219.

[4]BOURNIA VK，VLACHOYIANNOPOULOS PG.Subgroups of Sjögren syndrome patients according to serological profiles[J].J Autoimmunity，2012，39（1/2）：15-26.

[5]MARTEL C，GONDRAN G，LAUNAY D，et al.Active immunological profile is associated with systemic Sjögren′s syndrome[J].J Clin Immunol，2011，31（5）：840-847.

[6]GARCIA-CARRASCO M，RAMOS-CASALS M，ROSAS J，et al.Primary Sjögren syndrome：clinical and immunologic disease patterns in a cohort of 400 patients[J].Medicine（Baltimore），2002，81（4）：270-280.

[7]TER BORG EJ，RISSELADA AP，KELDER JC.Relation of systemic autoantibodies to the number of extraglandular manifestations in primary Sjögren′s Syndrome：a retrospective analysis of 65 patients in the Neth-erlands[J].Semin Arthritis Rheum，2011，40（6）：547-551.

[8]KYRIAKIDIS NC，KAPSOGEORGOU EK，TZIOUFAS AG.A comprehensive review of autoantibodies in primary Sjögren′s syndrome：clinical phenotypes and regulatory mechanisms[J].J Autoimmun，2014，51：67-74.

[9]QUARTUCCIO L，ISOLA M，BALDINI C，et al.Clinical and biological differences between cryoglobulinaemic and hypergammaglobulinaemic purpura in primary Sjögren′s syndrome：results of a large multicentre study[J].Scand J Rheumatol，2015，44（1）：36-41.

[10]QUARTUCCIO L，ISOLA M，BALDINI C，et al.Biomarkers of lymphoma in Sjögren′s syndrome and evaluation of the lymphoma risk in prelymphomatous conditions：results of a multicenter study[J].J Autoimmun，2014，51：75-80.

[11]MAŚLIŃSKA M，KONTNY E，KWIATKOWSKA B.The relationship between the presence of autoantibodies，indicators of local and systemic inflammation，the serum concentration of B-cell activating factor（BAFF）and the intensity of salivary gland infiltration in patients with primary Sjögren′s syndrome-a preliminary study[J].Reumatologia，2015，53（6）：321-327.

[12]MARAIA RJ.Transcription termination factor La is also an initiation factor for RNA polymerase III[J].Proc Natl Acad Sci USA，1996，93（8）：3383-3387.

[13]BROEKHUIS CH，NEUBAUER G，VAN DER HEIJDEN A，et al.Detailed analysis of the phosphorylation of the human La（SS-B）autoantigen.（De）phosphorylation does not affect its subcellular distribution[J].Biochemistry，2000，39（11）：3023-3033.

[14]YIANNAKI EE，TZIOUFAS AG，BACHMANN M，et al.The value of synthetic linear epitope analogues of La/SSB for the detection of autoantibodies to La/SSB；specificity，sensitivity and comparison of methods[J].Clin Exp Immunol，1998，112（1）：152-158.

[15]ZHOU JG，QING YF，JIANG L，et al.Clinical analysis of primary Sjögren′s syndrome complicating anemia[J].Clin Rheumatol，2010，29（5）：525-529.

[16]RETAMOZO S，AKASBI M，BRITO-ZERON P，et al.Anti-Ro52 antibody testing influences the classification and clinical characterisation of primary Sjögren′s syndrome[J].Clin Exp Rheumatol，2012，30（5）：686-692.

[17]BRITO-ZERON P，RETAMOZO S，GANDIA M，et al.Monoclonal gammopathy related to Sjögren syndrome：a key marker of disease prognosis and outcomes[J].J Autoimmun，2012，39（1/2）：43-48.

[18]QUARTUCCIO L，BALDINI C，BARTOLONI E，et al.Anti-SSA/SSB-negative Sjögren′s syndrome shows a lower prevalence of lymphoproliferative manifestations，and a lower risk of lymphoma evolution[J].Autoimmun Rev，2015，14（11）：1019-1022.

[19]MOUTSOPOULOS HM，TZIOUFAS AG，BAI MK，et al.Association of serum IgM kappa monoclonicity in patients with Sjögren′s syndrome with an increased proportion of kappa positive plasma cells infiltrating the labial minor salivary glands[J].Ann Rheum Dis，1990，49（11）：929-931.

[20]MARIETTE X，ROUX S，ZHANG J，et al.The level of BLyS（BAFF）correlateswiththetitreofautoantibodiesinhumanSjögren′ssyndrome[J].Ann Rheum Dis，2003，62（2）：168-171.

[21]BAUMANN H，GAULDIE J.The acute phase response[J].Immunol Today，1994，15（2）：74-80.

[22]YOUINOU P，FAUQUERT P，PENNEC YL，et al.Raised C-reactive protein response in rheumatoid arthritis patients with secondary Sjögren′s syndrome[J].Rheumatol Int，1990，10（1）：39-41.

[23]ENOCSSON H，SJOWALL C，SKOGH T，et al.Interferon-alpha mediates suppression of C-reactive protein：explanation for muted C-reactive protein response in lupus flares?[J].Arthritis Rheum，2009，60（12）：3755-3760.