CT引导下射频消融联合EGFR-TKI靶向治疗中晚期非小细胞肺癌的效果及对免疫功能的影响

2018-06-19李山岭陈素芳王振兴

实用临床医药杂志 2018年11期

李山岭,王杰,陈素芳 ,王振兴

(解放军第371中心医院肿瘤科,河南新乡,453000)

肺癌是世界范围内发病率和病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)是其中最主要的类型。NSCLC早期症状不明显，当病情发展到一定的程度时常出现胸痛、干咳、痰中带血、发热、气促等症状[1],多数NSCLC患者在确诊时已经处于中晚期，无法进行手术根治，只能采取综合治疗。本研究探讨CT引导下射频消融联合EGFR-TKI靶向治疗在NSCLC患者中的治疗效果以及对免疫功能、生命质量的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月—2016年1月本院接受治疗的中晚期NSCLC患者108例，所有患者基因检测为突变阳性。纳入标准: ① 经病理科2名主治医师，支气管镜或经皮肺穿刺活检证实为非小细胞癌，典型的影像学表现[2]; ② 年龄≥18岁; ③既往未曾接受手术、化疗、靶向治疗等,KPS评分≥70分; ④ 符合化疗指征,ECOG功能状态评分在0～2 分，伴有能够测量的病灶; ⑤ 肿瘤临床分期ⅢB～Ⅳ期; ⑥ 告知患者及家属风险后签署知情同意书，且获得医院伦理委员会审核批准。排除标准: ① 合并主要器官严重功能衰竭; ② 合并严重心脑血管、内分泌和代谢系统疾病; ③血尿常规、凝血、肝功能等检查严重异常; ④中枢神经系统广泛性转移病灶超过6 cm; ⑤影像学检查显示周围神经和血管侵蚀且出血咯血或胸腔存在大量积液; ⑥ 妊娠、哺乳期妇女; ⑦ EGFR检测阴性患者。对治疗方案进行回顾，将接受射频消融联合GP方案化疗的53例患者作为对照组，将接受射频消融联合EGFR-TKI靶向治疗的55例患者作为观察组。对照组男29例，女24例；年龄45～75岁，平均年龄(59.7±7.2)岁; 瘤体直径 2.2～5.8 cm,平均(3.48±0.81) cm; 病理类型: 腺癌42例，鳞癌11例; 临床分期: ⅢB期27例,Ⅳ期26例。观察组男30例，女25例; 年龄41～73岁，平均年龄(58.7±6.9)岁; 瘤体直径 2.4～5.7 cm,平均(3.57±0.75) cm; 病理类型: 腺癌42例，鳞癌13例; 临床分期: ⅢB期27例,Ⅳ期28例。2组患者基本资料差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后给予吸氧、监测生命体征，维持水电解质和酸碱平衡、加强补液营养支持治疗等基础治疗。检查结束后给予射频消融术治疗。术前禁水、禁食，术前给予吗啡止疼，平躺后进行CT和彩超检查。根据检查结果选择理想的穿刺点和穿刺角度。常规消毒铺巾，穿刺点周围进行利多卡因局部麻醉。射频消融多导电极穿刺到肿瘤部位后打开电极，消融90～100 ℃,根据肿瘤大小决定持续时间，根据肿瘤体积和个数决定消融次数。结束后电凝止血退针。

对照组给予射频消融术联合化疗。所有患者均接受GP化疗方案，治疗第1天吉西他滨(山东罗欣药业集团股份有限公司，批准文号: 国药准字H20123341) 1 000 mg/m2溶于250 mL生理盐水中,30 min内完成静脉滴注。治疗第2-4天顺铂(德州德药制药有限公司，批准文号: 国药准字H20023236) 30 g/m2静脉滴注,1次/d。每周重复1次上述治疗,3周后休息1周，4周为1个疗程。观察组给予射频消融术联合EGFR-TKI靶向治疗。射频消融术后1周后口服吉非替尼片(阿斯利康制药有限公司) 250 mg/次,1次/d。连续治疗4周。

1.3 观察指标

① 细胞免疫指标检测: 在治疗前及治疗后抽取外周静脉血4 mL,淋巴细胞分离液梯度离心法分离有核细胞，染色标记30 min,溶血10 min,离心分离弃上清液后PBS冲洗，在流式细胞仪上采用采用双标法检测淋巴细胞及其亚群CD3+、CD4+、CD8+含量。② 体液免疫指标检测: 在治疗前和治疗后抽取外周静脉血4 mL,玻璃试管静置10 min后离心分离，分离后的血清保存于-70 ℃超低温冰箱待测。使用免疫散射比浊法检测免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)。③ 生命质量: 在治疗前和治疗后采用中文版肿瘤生命质量核心量表[3](QLQ-c30)对患者生命质量进行评价。该量表包括整体功能和特异症状两个模块。整体功能包括角色、躯体、情绪、认知、社会功能等5个维度，观察患者1周内表现并进行研究和记录，将原始数据经过线性转化为百分制，得分越高表示生命质量越高。特异症状模块本次研究根据NSCLC患者特点选择具有代表性的6个条目(恶心呕吐、疲劳、便秘、腹泻、睡眠障碍、疼痛)，得分越高表示特异症状越严重，生命质量越差。④ 近期疗效[4]: 参照肿瘤客观疗效评价标准对近期疗效进行评价。完全缓解(CR): 病灶消失，咳血、疼痛等症状消失，维持时间超过4周; 部分缓解(PR): 病灶体积缩小超过35%,咳血、疼痛等症状明显缓解，维持时间超过4周; 稳定(SD): 病灶体积介于PR与PD,咳血、疼痛等症状未发生明显变化; 进展(PD): 病灶体积增长超过25%,咯血、疼痛等症状无缓解甚至加重。总有效率=(CP+PR)/总例数×100%。⑤ 生存率: 随访2年，记录患者治疗后1年、2年的生存情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 细胞免疫指标比较

治疗前2组患者T细胞亚群含量比较无显著差异(P>0.05)。治疗后2组患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平升高,CD8+水平下降，其中观察组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平高于对照组,CD8+水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 治疗前后2组患者细胞免疫指标比较

与治疗前比较,*P<0.05; 与对照组比较,#P<0.05。

2.2 体液免疫指标比较

治疗前2组患者IgG、IgM、IgA指标无显著差异(P>0.05)。治疗后观察组IgG、IgM、IgA指标上升，对照组IgG、IgM、IgA指标下降，差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 治疗前后2组患者体液免疫指标比较 g/L

与治疗前比较,*P<0.05; 与对照组比较,#P<0.05。

2.3 生命质量比较

治疗前2组患者整体功能指标无显著差异(P>0.05); 治疗后2组患者角色、躯体、情绪、认知、社会功能等指标均显著升高，观察组显著高于对照组(P<0.05),见表3。治疗前2组患者特异症状指标无显著差异(P>0.05); 治疗后2组患者恶心呕吐、疲劳、便秘、腹泻、睡眠障碍、疼痛等指标显著降低，观察组显著低于对照组(P<0.05),见表4。

2.4 临床效果比较

观察组CR 13例,PR 23例,SD 14例,PD 5例，临床治疗总有效率为65.45%; 对照组CR 6例,PR 18例,SD 19例,PD 10例，临床治疗总有效率为45.28%; 观察组临床治疗总有效率显著高于对照组(χ2=4.448,P<0.05)。

表3 2组患者治疗前后整体功能评分比较分

与治疗前比较,*P<0.05; 与对照组比较,#P<0.05。

表4 2组患者治疗前后特异症状评分比较分

与治疗前比较,*P<0.05; 与对照组比较,#P<0.05。

2.5 生存率比较

观察组治疗后1年、2年生存率分别为89.09%、76.36%,对照组治疗后1年、2年生存率分别为84.91%、66.04%,2组比较无显著差异(P>0.05)。

3 讨论

肺癌是指肺部组织内细胞生长失去控制的疾病，可分为小细胞肺癌(SCLC)与NSCLC,NSCLC共包括腺癌、鳞癌和大细胞癌[5]。相较于SCLC,NSCLC具有细胞分裂慢、扩散转移晚的特点[6],因此大多数患者发现NSCLC已经处于中晚期。对于中晚期NSCLC,手术一直未能找到良好的治疗方法，化疗是患者主要治疗方法，但是单纯的化疗存在局限性，对机体损伤大且治疗效果并不明显，临床上普遍会加入其他针对性治疗方法来提高治疗效果。放射性粒子组间内放疗、分子靶向治疗、免疫细胞治疗等是临床比较常见的方法[7]，但都各自存在优势与不足，如何将其进行有效的组合发挥各自的治疗优势是临床关注的焦点。

射频消融术在用于肿瘤治疗应用中能够在无创的条件下达到消除肿瘤的目的，为尽可能的减少机体损伤，我院给予患者射频消融联合EGFR-TKI靶向治疗，取得了良好的结果。本研究中，观察组临床治疗有效率显著高于对照组(P<0.05),提示射频消融联合EGFR-TKI靶向治疗在消除肿瘤、改善症状方面取得更明显的结果，与其他学者研究结果基本一致[8]。射频消融术是利用电磁波直接作用于肿瘤组织杀死癌细胞的方法，癌细胞在高温(90 ℃～110 ℃)状态下迅速脱水，蛋白质发生变性,DNA断裂，肿瘤凝固坏死[9]。同时高温将周围血管组织凝固，有效防止癌细胞转移[10]。靶向治疗是将药物直接作用于肿瘤生长所必须的特定分子，对肿瘤细胞的生长、增殖进行有效抑制[11]。吉非替尼是一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，已经被广泛认同为肺癌治疗的作用靶点，用于治疗转移性或局部晚期NSCLC。其通过将肿瘤细胞阻滞于的G1期，诱导肿瘤细胞发生凋亡并能通过减少肿瘤组织新生血管的产生进而减少肿瘤组织血供从而抑制肿瘤细胞的生长转移[12],还能与紫杉醇等其他药物联合发挥协同作用。

NSCLC患者往往免疫功能受到严重的抑制[13],而在化疗过程中这种抑制作用则会被加大，主要表现为CD3+、CD4+含量降低。CD3+、CD4+是机体特异性细胞免疫反应的重要参与者，对CD8+增多进行抑制,CD4/CD8比例降低。IgG、IgM是人体内重要的免疫球蛋白[14],在体液免疫过程中发挥重要作用。本研究结果显示，观察组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平显著高于对照组,CD8+水平显著低于对照组(P<0.05); 治疗后观察组IgG、IgM、IgA指标上升，对照组IgG、IgM、IgA指标显著下降(P<0.05),提示EGFR-TKI靶向治疗能够有效改善患者的免疫系统，提高免疫功能[15]。对2组患者生命质量的比较中发现，观察组角色、躯体、情绪、认知、社会功能等指标均显著高于对照组，恶心呕吐、疲劳、便秘、腹泻、睡眠障碍、疼痛等指标显著低于对照组

(P<0.05),提示射频消融联合EGFR-TKI靶向治疗能有效改善患者的生命质量。观察组1年生存率、2年生存率高于对照组(P>0.05),可能与本次研究样本过少、随访时间过短有关。

综上所述,CT引导下射频消融联合EGFR-TKI靶向治疗能够显著提高中晚期NSCLC患者临床治疗效果，改善免疫功能，提高生命质量。

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