脑深部电刺激术治疗难治性抑郁症研究进展

徐红令 余化霖○☆

抑郁症患者会出现厌世、绝望、认知障碍、幻觉、妄想、并伴有自杀企图和自杀行为，严重危害健康,患病率可达15%至20%[1],复发率高达30%至40%[1]。其中，至少对两种依从性好的药物经正规治疗后仍然无效，称之为难治性抑郁症[2]（treatment-resistant depression,TRD)。 TRD 除药物治疗外还有很多疗法，但大多效果有限，易复发，有效缓解率差。脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）是一种神经调控技术，国内外在DBS治疗TRD领域有新的研究和进展，本文主要对靶点及参数、疗效、不良反应方面加以叙述。

1 概述

DBS是通过立体定向技术将刺激电极植入脑深部神经核团或特定部位并进行高频电刺激，从而治疗某些神经、精神疾病方法，它具有微创、神经核团非破坏性、可逆、可调节等特点[8]。对TRD治疗机制可能是DBS调节靶区代谢功能、降低高反应、增加快感[4],调节抑郁相关递质、炎症介质浓度[5-6],调节星形胶质细胞功能、兴奋性[7],达到抗抑郁效果。DBS治疗TRD疗效评估量表很多，运用较多的主要有汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Rating Scale for Depression,HRSD)评分和蒙哥马利-艾森贝格（Montgomery-Asberg Rating Scale for Depression，MARSD）抑郁量表评分，以治疗后抑郁评分降至8～10分为缓解，较基线下降50%以上称应答，无效为无应答[1,8]。

2 靶点及刺激参数

2.1 靶点的选择 胼胝体扣带回 （subcallosal cingulate gyrus，SCG）是目前研究最多的靶目标，研究报告超过10个，从报告最早的MAYBERG等[9]对6例TRD患者进行研究，刺激部位为Brodemann分区25区的白质纤维束，单触点，电压4V，6个月后，4例患者抑郁症状缓解(HRSD-17＜8分)，临床整体印象严重度量表（clinical global impression-severity scale，CGI-S）评分35%改善，缓解明显。后来KENNEDY[10]等采用此靶点，病例数达2O例，治疗1个月后，HRSD-17评分降低，随访 3～6年，患者抑郁症状明显改善，其他[11,12,13]见表 1。

伏隔核（nucleus accumbens，NAcc）作为目标靶点研究是源于它被当为“人类奖励中枢”,抑郁症患者伏隔核功能失调，参与该病的发病机制。BEWERNICK BH等[14]对11例TRD患者伏隔核进行DBS的研究，随访1至4年，显示的DBS治疗可显著减轻患者抑郁及焦虑症状，同时可减少SCG及前额区脑代谢，缓解率达到54.4%。我国唐都医院开展两例NAcc-DBS，1例有效[17]。

MALONE等[19]将17例TRD患者的腹侧内囊／腹侧纹状体（ventral internal capsule／ventral striatum，VC／VS）作为DBS靶点，其中3例患者在治疗1个月时症状减轻，3个月时共有8例患者疗效显著，在14～67个月的随访过程中，大多数TRD患者对VC／VS—DBS为靶标的治疗都有较好的耐受性，汉密尔顿应答率71%，缓解率35%。

前脑内侧束（medial forebrain bundle，MFB）涉及动机行为、情绪调节和抗抑郁反应，MFB分支 （slMFB）与TRD发病机制相关。SCHLAEPFER等[21]给7例患者实施slMFB—DBS，随访3～8月，蒙哥马利 MADRS量表评分应答6人，缓解4人。此靶点抑郁改善较快，效果趋于稳定，近些年研究较多[22-23]。

以上四个靶点研究较多，疗效确却，已经有相关文献发表支持，但研究多为开放标签性研究，疗效论证力度存在偏倚因素，详细情况见表1（未全部统计）。其他靶点还有：内囊前肢/终纹床核[24]（anterior limb of internal capsul/bed nucleus of the stria terminalis， IC/BST）、 外 侧 僵 核[25]（lateral habenular nucleus,LHN）、丘脑下脚[24,26]（inferior peduncle of thalanmus,ITP）。这三个可能的靶点目前病例数较少，存在偶然性，运用价值不确切，BST、ITP还用于强迫症治疗，提示TRD或许与强迫症控制环路存在重叠可能，某些靶点可能有多重情绪调节功能。

2.2 刺激参数选择 刺激参数差异可能带来不同的效果，目前没有证据支持最佳参数选择。一项关于SCG低频与高频刺激的随机对照研究显示，高频治疗与低频治疗在降低抑郁得分上差异没有统计意义，术后电极周围水肿期呈现短暂缓解，不同频次刺激均可能有相似的效果[27]。早期脑组织阻抗变化大，可采用恒流模式，但优化参数过程中多采用恒压模式。LOZANO等2008年报告20例SCGDBS，以恒压（3～5 V），频率 130HZ，脉宽 90 μs，6 个月时应答率60%，缓解率35%[12]；2012年他报告的21例SCGDBS，以恒流 5.2 mA，频率 128.1HZ，脉宽 93.3 μs，刺激后1、6、12 个月时应答率分别为 57%、48%、29%[11]，同比 6 个月时应答比例减少。高频刺激疗效较好，可以分恒频和变频，MALONE等[18]用 VC/VS-DBS治疗 15例患者，电压为6.7 V，频率为 127 Hz，脉宽为 113 μs，应答 53.3%，缓解33.3%；他们之后报告17例采用电压为2.5～8 V，变频100～130 Hz，脉宽不定，应答 71%，缓解 35.%[19],变频刺激治疗效果较佳。

表1 靶点-参数-疗效 统计表

3 治疗效果

电极植入靶点时抑郁症状的即刻改善，包括情绪改善和眼神交流、健谈、警觉性提高，意识、兴趣、动机改变，这些有助于指导电极植入最优化，表现各不一致，不能预测长期利益[1]。刺激是持续慢性的。在以SCG作为靶点的治疗中，一个6个月的双盲、随机、交叉研究[28]，5例 TRD患者术后经过3个月的慢性刺激后，完全缓解，被随机分配到2个组分别经历OFF-ON各3个月和ON-OFF各3个月的交叉对照，结果在主动刺激时，5例患者中4例仍缓解，无复发。假刺激时有2例缓解，2例复发，1例病情恶化。这说明了DBS治疗TRD是有效的，并且刺激应该是持续的，停止刺激会导致疾病的恶化或复发。刺激疗效有可能被夸大，但并非安慰剂效应。一项随机交叉对照实验[20]评估DBS—VC的疗效，对主动和假刺激阶段的安慰剂效应加以分析，纳入研究的25例在优化刺激后，经排除对刺激无反应4例，无法随机5例，其余16例抑郁症状显著减少，对刺激耐受性良好；之后9例进入主动刺激和7例假刺激的随机分组并交叉，结果主动刺激时HRSD-17平均13.6，显著低于在假刺激时23.1，差异有统计学意义，说明抑郁症状减轻是与DBS主动刺激有关，非安慰剂效应。DBS在BST和ITP刺激治疗7例[24]中，3年后汉密顿抑郁量表平均减少基线的61%。在最后一次随访（36～97个月，平均63个月），DBS植入后的汉密顿抑郁量表平均得分10.6与基线相比显著减少。在随访期间，大多数患者观察到抑郁症状严重程度的波动，有自杀病例2例，其余5例为应答或缓解，平均一般生活质量的享受和满意度问卷（Q-LES-Q）分数从 34.9增加到 56（术后 21～81个月）。 在手术之前，患者平均服用4.7种抗抑郁药物，最后随访时平均服用了3.4种精神药物，1例不需要额外的药物来维持缓解，1例患者仅使用苯二氮卓艹类药物治疗睡眠困难。一项系统回顾和荟萃分析[30]显示，DBS应用于TRD，30%TRD患者对其他治疗基本无效，脑深部刺激（DBS）联合药物被认为是一种有潜力的治疗，DBS通过靶向的SCG，VC和VS，MFB，和NAcc可显著缓解抑郁症状，应答率40%到70%（分析的数据分别为1，3,6,12个月）。SCG趋于改善情绪，MFB抑郁改善进步较快，而VC和NAcc和MFB长期刺激的改善效果更佳。

4 不良反应

4.1 刺激使认知障碍加重 认知障碍包括自罪感、自杀、激越、人格或现实解体等，治疗TRD认知障碍本是DBS的一个任务，有认为刺激可能会导致认知障碍加重，导致自杀（多项研究均有报道DBS治疗过程中自杀而失访）。一项SCG-DBS对认知能力的影响进行了评估[3]，TRD患者与健康对照组相比表现较差，但SCG-DBS没有神经心理功能的恶化，后处理速度和执行功能6个月时有所改善，1年时患者认知没有恶化，自杀动机可能来源于其他生活事件。相反，SCG与多巴胺能的精神运动加工的网络（如腹侧纹状体、伏隔核、杏仁核和前额叶皮层）有关，SCG-DBS治疗可使精神运动迟缓患者严重程度改善，表明SCG-DBS可能有促进多巴胺功能作用。相关研究[24]示没有证据表明IC/BST或ITP刺激的过程中认知功能减退。患者抑郁症状改善有赖于神经认知改善，目前尚不能说明认知障碍自杀与DBS治疗无关。

4.2 手术相关的不良反应 DBS手术的风险与手术团队的经验有关，主要并发症包括出血、感染、颅内积气、癫痫发作等常见并发症。另外还包括异物排斥、植入物的钙化、术后切口疼痛、头痛、瘢痕形成，导线断裂、电极移位，电池耗尽，设备故障等[1]。

4.3 刺激相关不良反应 急性刺激相关包括轻度躁狂、焦虑、紧张、头晕、出汗、感觉异常和面部运动的影响，这些有报道在VC/VS,NAcc和MFB植入测试过程中出现过[29],其中以轻度躁狂报道最多，尤其有双相情感障碍[1]；其他还有短暂的意识混乱、情绪改变、睡眠障碍、记忆障碍、食欲、体重增加、性欲增加等[30]。

5 总结展望

国外和少部分国内研究表明DBS治疗TRD具有潜在和相对的有效性，电极放置位置和刺激参数对临床疗效有影响，DBS具有微侵袭、可调节、严重不良反少且发生率低等特点，开放型研究报告预示前景看好，是慢性难治性重度抑郁患者可选择的一种疗法。然而DBS植入组件费用高，手术设备、技术要求精良，疗效与程控调节相关，并没有被大规模随机安慰剂对照试验证实安全、有效，使得研究和治疗难以推广。DBS治疗TRD的神经生物学，分子生物学机制仍然不清。未来研究应该更多考虑病例同质性，纳入标准，减少失访和意外导致的研究中止，详细记录和报道植入坐标、靶点、刺激参数，电极触点，刺激模式，提高随访频率，选用统一的疗效评价量表，寻求效果和治疗技术优化，期望国内有更多研究开展。

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