阿立哌唑对精神分裂症患者临床症状及血清神经营养因子水平的影响☆

万齐根 占瑾琼 杨远坚 傅勇辉 熊建文 刘志鹏 闫琨 陈海波 涂亚婷魏波 ○☆

神经营养因子是神经元存活、发育、分化所必需的蛋白质分子，主要包括神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、 脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）及神经营养因子3（neurotrophin3，NT-3）[1]。研究显示，神经营养因子表达异常与精神分裂症发病及临床症状密切相关，患者血清BDNF及NGF水平低于对照，且其下降程度与认知症状损害的严重程度呈正相关[2-3]。非典型抗精神病药物阿立哌唑可上调精神分裂症患者体内神经营养因子水平，改善认知功能损害[4]；但也有研究报道阿立哌唑对NGF及BDNF无明显影响[5]。目前，国内有关阿立哌唑对BDNF、NGF及NT-3水平影响的研究并不多，阿立哌唑生物学机制尚不十分清楚。为此，本研究拟通过观察阿立哌唑治疗前后患者血清神经营养因子变化与临床症状的相关性，以探讨其改善认知损害的神经生物学机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 以2014年8月至2016年12月在江西省精神病院住院的精神分裂症患者为研究对象。入组标准：①符合《国际疾病与相关健康问题统计分类第10版》的精神分裂症诊断标准；②阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评分≥60分；③右利手；④汉族；⑤年龄18～45岁。排除标准：①合并其他精神障碍；②伴有严重躯体疾病；③有严重过敏史；④妊娠或哺乳期。研究初始共纳入62例患者，由于阿立哌唑疗效不佳需换药或合并用药、提前出院等原因，22例患者中途退出研究，共40例患者完成本研究。对照招募自江西省精神病院的职工。纳入标准：①无精神疾病史或家族史；②汉族；③右利手；④年龄18～45岁。排除标准同患者组。共纳入40名对照。

本研究获江西省精神病院伦理委员会的批准。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 药物治疗 入组患者经过3～5天的药物清洗期后，给予阿立哌唑口服治疗，起始剂量为5 mg/d，根据个体耐受情况逐渐增加剂量 （每3～5天增加5 mg/d，分2次口服），每日最大剂量不超过30 mg/d，疗程12周。研究结束时阿立哌唑平均治疗剂量为（15.0±2.9）mg/d。

1.2.2 精神症状及认知功能评估 采用PANSS量表评定患者精神症状，采用Stroop测验（Stroop color-word test,SCWT）、持续操作测验（continuous performance test,CPT）、数字符号编码测验（digit symbol coding subtest,DSCT）及连线测验 A（trail making test A,TMTA）评估所有被试者认知功能[6]。由2名接受过统一培训的主治医师对62例患者进行评估，一致性检验组内相关系数（intra-class correlation coefficient,ICC）大于 0.80。

1.2.3 血清BDNF、NGF及NT-3检测 患者组于入组次日清晨及治疗12周末，抽取肘静脉血5 mL，静置后分离上清液，置于-80℃冰箱保存待测。对照组在入组后次日清晨采用相同方法收集血清。通过酶联免疫吸附技术检测NGF、BDNF及NT-3浓度。试剂盒及配套试剂由武汉优尔生科技股份有限公司提供，所有检测均由同一人使用同一批次试剂和同一仪器，并严格按照说明书操作。

1.3 统计学方法 应用SPSS 18.0进行统计分析。神经营养因子水平、PANSS阳性症状及一般病理、SCWT-单词及色/词、TMTA、CPT 得分呈正态分布，患者治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；PANSS总分、阴性症状及SCWT-颜色、DCST得分呈非正态分布，患者治疗前后比较采用Wilcoxon符号秩和检验，组间比较采用Mann-Whitney U检验。神经营养因子水平与认知功能及临床症状相关分析采用Pearson相关或Spearman相关。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 社会人口学资料与临床特征 患者组40例完成研究，男 22 例，女 18 例，年龄（30.03±8.02）岁，受教育年限 （12.50±4.29）年，体质量指数（body mass index，BMI）为（21.16±1.75）kg/m2；病程 1 个月至23年，中位数5.5年，四分位间距7.5年；发病次数1～7次，中位数3次，四分位间距3次。对照组纳入 40 名，男女各 20 名，年龄（32.38±8.69）岁，受教育年限（13.18±4.56）年，BMI（21.02±1.66）kg/m2。患者组与对照组的性别、年龄、教育年限、BMI差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 精神症状 患者组阿立哌唑治疗12周后PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分及一般病理分均低于治疗前（P＜0.001）。见表1。

2.3 认知功能 治疗前患者组SCWT-单词 （t=-12.370，P＜0.001）、颜色（Z=-7.948，P＜0.001）和色词得分（t=-6.683，P＜0.001），CPT 得分（t=-12.110，P＜0.001），DSCT 得 分 （Z=-16.328，P＜0.001） 及TMTA 时间（t=-6.827，P＜0.001）与对照组差异有统计学意义。与治疗前比较，治疗后患者SCWT-单词 （t=-10.106，P＜0.001）、 颜色 （Z=-5.230，P＜0.001）和色词（t=-8.166，P＜0.001）、CPT（t=-7.134，P＜0.001）及 DSCT（Z=-5.446，P＜0.001）得分均提高，TMTA 时间缩短（t=7.161，P＜0.001）。 治疗后患 者 SCWT-单词 （t=-5.766，P＜0.001）、 颜色（Z=-3.568，P＜0.001）和色词（t=-5.237，P＜0.001）、CPT （t=-9.706，P＜0.001）、DSCT （Z=-11.603，P＜0.001）及 TMTA（t=5.786，P＜0.001）得分与对照组差异有统计学意义。见表2。

表1 阿立哌唑治疗前后患者组PANSS评分

表2 患者组治疗前后及对照组认知功能评分

表3 患者组与对照组血清神经营养因子浓度（单位：pg/mL）

2.4 血清神经营养因子浓度 与对照组相比，治疗前患者 BDNF（t=-19.801，P＜0.001）、NGF（t=-7.458，P＜0.001）、NT-3（t=-7.019，P＜0.001）浓度均降低。治疗后患者血清 BDNF（t=-10.632，P＜0.001）、NGF（t=-11.061，P＜0.001）、NT-3 （t=-7.514，P＜0.001）浓度均提高，治疗前后差异有统计学意义。治疗后BDNF （t=-9.887，P＜0.001）、NGF （t=-2.740，P=0.008）、NT-3 （t=-2.303，P=0.024） 浓度低于对照组。见表3。

2.5 治疗前神经营养因子与临床症状及认知功能的相关性 患者治疗前BDNF、NGF、NT-3浓度与性别、年龄、受教育年限、BMI、发病次数及病程相关无统计学意义（P＞0.05）。阿立哌唑剂量与神经营养因子水平、精神症状及认知功能关联无统计学意义（P＞0.05）。治疗前患者组BDNF与PANSS阴性症状分呈负相关 （r=-0.362，P=0.022）；NGF与PANSS总分 （r=0.332，P=0.037）、 阳性症状分（r=0.401，P=0.010） 存在相关；NT-3 与 SCWT-色词得分（r=0.332，P=0.037）、阴性症状分（r=-0.376，P=0.017）关联有统计学意义。

2.6 治疗前后神经营养因子变化与临床症状和认知功能变化相关性 患者组血清BDNF升幅与CPT 的增加值（r=0.469，P=0.002）及 PANSS 总分（r=0.371，P=0.018）、 阴 性 症 状 分 （r=0.345，P=0.029）和一般病理分（r=0.342，P=0.031）的下降值呈负相关；NGF升幅与PANSS总分 （r=0.437，P=0.005）、阳性症状分（r=0.357，P=0.024）的下降值存在关联；NT-3升幅与上述变量变化值相关无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

本研究显示，精神分裂症患者认知功能受损，血清神经营养因子水平低于对照组；治疗后精神症状及认知功能改善，神经营养因子水平上调。这与既往研究结果一致[2,4]，提示精神分裂症的发病可能与体内BDNF、NGF、NT-3等表达异常相关。由于NGF、BDNF、NT-3可促进神经细胞再生，具有神经保护作用，其水平下降可能导致神经可塑性损伤，信息传递功能受损[7]。

进一步分析发现，阿立哌唑改善患者临床症状及认知功能损害程度与血清BDNF、NGF、NT-3水平变化具有相关性，提示阿立哌唑可能通过上调BDNF、NGF、NT-3水平而发挥疗效。其机制可能是阿立哌唑激活神经元存活信号传导通路，提高神经组织对BDNF、NGF、NT-3的基因转录和蛋白合成能力，促进受损神经元修复[8]。其他研究也得到类似结果：阿立哌唑可抑制AD大鼠海马神经元凋亡，上调BDNF及NGF表达，改善痴呆大鼠学习记忆能力[9]；经阿立哌唑治疗后，精神分裂症患者血清BDNF明显提高[10]；ISHIMA等[11]亦发现阿立哌唑能增强NGF诱导的神经突触生长。这些结果进一步说明BDNF、NGF、NT-3可能参与精神分裂症的病理生理过程，阿立哌唑极可能通过上调神经营养因子水平而发挥治疗作用。但治疗后患者组认知功能及神经营养因子水平仍低于对照组，与多数研究结论一致[10,12]，这可能是由于精神分裂症患者存在严重脑损伤，也可能是治疗时间不够，疾病导致的脑损害尚未逆转[13]。将来的研究需要通过动物实验或更长时间的临床治疗来证实这些推测。在使用阿立哌唑治疗过程中有少部分患者出现轻微的锥体外系反应，使用盐酸苯海索对症处理后副反应消失，未发现有心电图、肝肾功能异常等严重药物反应，说明阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效肯定，安全性高。

本研究亦存在一些不足：仅检测外周血清神经营养因子水平，尚不清楚中枢神经系统是否也出现同样变化；样本量较少，研究结论代表性有限。下一步研究将扩大样本量，进一步探讨外周和中枢神经系统BDNF、NGF、NT-3水平对精神分裂症患者临床症状和认知功能的影响。

综上所述，本研究发现阿立哌唑通过上调血清BDNF、NGF、NT-3水平从而改善精神分裂症患者的认知功能及临床症状，同时也为应用上述神经营养因子血清浓度辅助判断精神分裂症患者临床症状提供了一定科学依据。

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