2型糖尿病患者血尿酸与蛋白尿的关系

朱彰祥 王 炜 祝 捷 吴玉洁 康京京 陈 超 邢学农

近年来，糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)已成为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者主要死亡原因之一，受到越来越多学者们的关注。研究[1]显示，血尿酸(serum uric acid，SUA)是早期肾脏损害独立的预测因子,高SUA与糖尿病肾

损害的发生密切相关。在肾脏损害早期，临床上大部分患者仅表现为蛋白尿，而尿白蛋白/肌酐(urinary albumin/creatinine ratio，UACR)亦是临床上常用于筛查DKD的指标之一[2]。目前高SUA对肾脏损害的机制尚未完全了解，本文旨在通过对791例T2DM患者的临床资料进行单因素分析、 Pearson相关分析及logistic回归，了解UACR与其他生化指标的相关性及SUA与蛋白尿发生的相对危险度，并探讨SUA对肾脏损害可能的机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年5月至2017年9月安徽省立医院内分泌科住院的T2DM患者(依据《中国糖尿病防治指南(2013年版)》[3])791例，其中，男性400例，女性391例；年龄43～86岁，平均(62.51±10.95)岁。排除标准：①糖尿病急性并发症、肝肾功能损伤者；②应用利尿剂、降尿酸药物者；③尿路感染、泌尿系结石和肿瘤者。根据患者SUA水平[4]将患者分为正常尿酸(NUA)组656例(男性304例，女性352例)和高尿酸(HUA)组135例(男性96例，女性39例)。两组患者在年龄、糖尿病病程、体质指数(body mass index，BMI)方面，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法 通过单因素分析，比较HUA组与NUA组患者UACR、血肌酐(seram creatinine,SCr)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerid，TG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c ，HbA1c)等临床资料之间的差异；应用Pearson相关分析，了解 UACR与其他临床资料的相关性，将有统计学意义的指标纳入logistic回归分析中；以有无蛋白尿(1为有，即UACR≥30 mg/g；0为无，即UACR<30 mg/g)为因变量进行logistic回归分析，了解SUA的相对危险度。

1.3 实验室指标检测 所有患者均隔夜空腹8 h于次日清晨采集肘部静脉血，通过西门子Aptio Automation全自动生物化学分析仪检测空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、TC、TG、SUA、SCr、谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)、谷草转氨酶(aspartic transaminase，AST)水平；使用Bio-Rad Variant Ⅱ糖化血红蛋白分析仪测定HbA1c；采集患者清晨中段尿，利用全自动尿液分析仪测定UACR水平，同时计算患者肾小球率过滤(glomerular filtration rate，GFR)。采用中国人肾病膳食改良试验(modification of diet in renal disease study in Chinese，MDRDC)方程[5]计算 GFR，MDRDC=186.3×年龄-0.203×SCr-1.154(mg/dL)×1.233×(男性×1，女性×0.742)，SCr的单位换算为：1 mg/dL=88.41 μmol/L。

2 结果

2.1 两组患者实验室指标单因素分析 HUA组患者UACR、SCr、TG均高于NUA组，GFR、HbA1c低于NUA组(P<0.05)，其余指标差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组患者相关指标单因素分析

组别例数HbA1c(%)ALT(IU/L)AST(IU/L)GFR(mL/min)ALB(g/L)NUA组6568.64±2.0225.39±20.6923.41±14.30117.14±45.5640.38±13.30HUA组1358.08±1.97*29.29±24.1424.94±11.8584.74±38.57*40.08±4.54t值2.949-1.937-1.1647.7310.258P值0.0030.0530.245<0.0010.797

注：HUA为高尿酸组；NUA为正常尿酸组； SUA为血尿酸；InUACR为尿白蛋白/肌酐比的自然对数；SCr为血肌酐；FPG为空腹血糖；TG为三酰甘油；TC为总胆固醇；HbA1c为糖化血红蛋白；ALT为谷草转氨酶；AST为谷丙转氨酶；GFR为肾小球率过滤；ALB为血清蛋白；*与NUA组比较，P<0.01

2.2 UACR与其他因素的Pearson相关分析 结果显示，UACR与年龄、病程、SUA、SCr呈正相关(r=0.136、0.214、0.221、0.439，P<0.05)；与ALB、ALT、GFR呈负相关(r=-0.127、-0.086、-0.314，P<0.05)；UACR与BMI、FPG、TC、TG、HbA1c、AST无关性(P>0.05)。详见表3。

表3 UACR与其他因素的Pearson相关分析

注：SUA为血尿酸；SCr为血肌酐；ALB为白蛋白；ALT为谷丙转氨酶；GFR为肾小球率过滤

2.3 2型糖尿病患者发生蛋白尿的logistic回归分析 以有无蛋白尿 为因变量(1为有，即UACR≥30 mg/g；0为无，即UACR<30 mg/g)，将上述与UACR有关的指标(年龄、病程、SUA、SCr、ALB、ALT、GFR)为自变量进行logistic回归分析，结果显示年龄、病程、SUA、SCr、ALB 进入方程，回归方程=0.296-0.016X1-0.032X2+0.029X3-0.014X4+0.070X5(X1为年龄，X2为病程，X3为SUA，X4为SCr，X5为ALB)，其中SUA的相对危险度为1.096，P=0.005。详见表4。

表4 2型糖尿病患者发生蛋白尿的Logistic回归分析

注： SUA为血尿酸；SCr为血肌酐；ALB为白蛋白；

3 讨论

20世纪50～60年代，人们开始意识到高尿酸血症的患病率随着糖尿病的发生而升高，尤其是在肥胖人群中更能体现。本研究结果显示，791例T2DM患者中，共有135例高尿酸血症患者，高尿酸血症检出率为17.07%，远远超过中国成人高尿酸血症的平均患病率(8.4%)[6]。

随着糖尿病患者病程的延长，糖尿病慢性并发症的发生率亦愈来愈高，DKD是其最常见的慢性并发症之一，在许多国家，DKD也是终末期肾脏疾病的主要原因。Kanbay等[7]研究发现HUA组的患者具有较低的GFR。本研究结果显示，HUA组患者GFR低于NUA组(P<0.05)，SCr高于NUA组(P<0.05)，提示伴有高尿酸血症的T2DM患者肾功能已受到一定程度的损害。人体中2/3的尿酸主要通过肾脏排泄，肾脏近端小管的重吸收功能对调节血尿酸水平起着关键作用[8]。尿酸可减少上皮细胞E钙黏蛋白的表达，导致肾小管上皮细胞之间不能协同分泌一氧化氮来增加血流量[9]。尿酸升高会导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)依赖的氧化反应发生变化，进而促进肾小管上皮细胞凋亡[10]。尿酸也可通过果糖激酶对肾近曲小管产生损伤，去除果糖激酶基因的雄性小鼠肾脏损害发生率明显减少[11]。还有研究[12]发现，尿酸盐结晶在肾小管间质的沉积，可引起肾小管间质慢性炎症，导致肾功能损害。

本研究中，HUA组患者UACR水平高于NUA组(P<0.05)。UACR可反映肾小球基底膜损伤的程度，UACR升高，说明肾脏存在不同程度的损伤，肾脏受损后，UA的排泄减少，可能会导致SUA升高，但UA对肾脏的直接损害亦不能忽视，可能的机制有：①高SUA可激活肾素血管紧张素(renin-angiotensin system，RAS)系统，引起肾球旁细胞内肾素的表达，抑制一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)系统[13]，导致肾脏入球小动脉收缩，肾血流量下降；②高SUA不仅可以对血管内皮细胞造成直接损伤，使其形态发生改变，同时可以诱导内皮细胞释放多种炎症因子，间接引起血管内皮损伤[14]；③高SUA可通过对miRNA-92a的下调，增加Krüppel样因子2(Krüppel-like factor 2，KLF2)的表达，抑制血管内皮生长因子A的产生，导致肾脏血管内皮细胞功能障碍，最终引起肾损伤[15]。本研究中，Pearson相关分析显示，UACR与SUA呈正相关。同时，logistic回归分析显示，血尿酸水平每增加1 mg/dL，发生蛋白尿的相对危险度为1.096，提示血尿酸水平升高可能与T2DM发生蛋白尿相关。血尿酸水平升高不仅可以析出尿酸盐结晶，沉积在肾组织堵塞肾小管，致使肾损伤，还可以通过可溶性尿酸造成肾功能下降[16]，尿白蛋白排泄率增高。近年来，有研究[17]发现，别嘌醇可通过抑制尿酸生成延缓肾脏疾病的进展，因而血尿酸水平的降低有利于对肾脏的保护。

综上所述，T2DM患者血尿酸水平升高可引起UACR增高，也是发生蛋白尿的危险因素，在糖尿病的治疗中需监测血尿酸水平。

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