不同介入时机预防性全脑照射对局限期小细胞肺癌疗效的影响

黄壬峰，彭少华，李有强，梁武，赵娜

（海南医学院第二附属医院，海南 海口 570311）

局限期小细胞肺癌（limited-stage small cell lung cancer, LSCLC）恶性程度较高，临床疗效欠佳，且肿瘤复发与转移的发生率较高，特别是脑转移，3年内发生率为30%～50%[1-2]。胸部放疗、全身化疗及预防性全脑照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）是治疗LSCLC患者的主要手段[3-4]。其中，全身化疗通常采用依托泊苷联合顺铂治疗5～6个周期，目前临床对PCI介入最佳时机尚未形成确切标准[5]。本文分析PCI不同介入时机对LSCLC患者交替放化疗完全缓解（complete remission, CR）后脑转移率和生存率的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年1月-2012年12月该院LSCLC患者90例。按照PCI介入时机不同，将其分为短周期组（51例），长周期组（39例）。短周期组男性32例，女性19例；年龄46～69岁，平均（58.96±6.35）岁。长周期组男性23例，女性16例；年龄49～71岁，平均（59.06±7.14）岁。两组均通过病理组织学证实为小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC），临床分期均为LSCLC。TNM分期为T1～T4、N0～N3。本研究通过医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

两组入组前3天均给予依托泊苷100 mg/m2与顺铂25 mg/m2进行治疗，3周为1个化疗周期。2个化疗周期后进行胸部放疗：采用直线加速器5 MV X射线照射治疗，放疗靶区主要为化疗前纵隔肿大淋巴结与化疗后原发病灶部位。采用三维适形放疗（3-dimensional eonformal radiotherapy, 3D-CRT），嘱咐患者仰卧位，应用CT以3 mm层厚行加强扫描，将扫描图像传入Eclipse治疗系统，根据CT扫描结果勾画肿瘤靶区，将肿瘤周围2～3 mm作为计划靶体积，3 Gy/次，1次/d，1周4、5次，总剂量为57 Gy。放疗完成后，短周期组再化疗（依托泊苷+顺铂）2个周期，剂量与之前相同，达到CR标准后，隔2、3周进行PCI治疗。而长周期组则化疗（依托泊苷+顺铂）4个周期，待疗效评估为CR后，隔2、3周进行PCI治疗。两组均通过3D-CRT进行双水平侧野照射操作，前界、上界与后界为骨皮质外缘0.5～1.0 cm，下界为平颅底线，进行常规分割处理，总剂量为36 Gy，3 Gy/次，1次/d，1周4、5次。

1.3 预后评估标准

1.3.1 总生存时间 患者自入组治疗起至末次随访或死亡的时间。

表1 两组临床基线资料比较

1.3.2 总生存率（overall survival，OS） OS= 通过治疗后生存的病例数÷同组患者总数×100%。

1.3.3 局部无进展生存期（local progression free survival，LPFS） 原发病灶自治疗结束到首次原发病灶复发、进展或死亡的时间。

1.3.4 局部无进展生存率（local progression free survival rate，LPFSR） LPFSR=通过治疗后无疾病进展的病例数÷同组患者总数×100%。

1.4 复查与随访处理

两组均进行定期复查处理，治疗后第1年内每隔3个月进行1次复查，第2、3年每隔6个月进行1次复查。此外，采用CT或MRI对患者脑转移情况进行检查。两组90例患者均通过电话或门诊随访，随访时间为27～50个月，平均（38.68±1.75）个月。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 21.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用百分率（%）表示，比较用χ2检验；通过Kaplan-Meier法制作生存曲线，采用Log-rank χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗情况

短周期组均如期完成治疗；而长周期组2例患者在化疗5个周期后发生Ⅲ度骨髓抑制情况，采取重组粒细胞集落刺激因子治疗后得到改善，故行PCI时间晚于同组其他患者。

2.2 两组治疗后脑转移发生率比较

短周期组3年内12例患者出现脑转移，其发生率为23.53%（12/51）；而长周期组3年内8例患者出现脑转移，其发生率为20.51%（8/39）两组3年内脑转移率比较，差异无统计学意义（χ2=0.116，P=0.733）。

2.3 两组生存率比较

短周期组第1、2及3年OS分别为82.35%、39.22%和21.57%，中位生存时间为15个月；长周期组第1、2及3年OS分别为76.92%、43.59%和23.08%，中位生存时间为18个月。两组第1、2及3年OS比较，差异无统计学意义（χ2=0.407、0.174和0.029，P=0.523、0.676和 0.865）。短周期组第1、2及 3年LPFSR分别为54.90%、19.61%和15.69%，长周期组分别为66.67%、23.08%和12.82%，且两组中位LPFS均为16个月。两组第1、2及3年LPFSR比较，差异无统计学意义（χ2=0.893、0.159和0.146，P=0.344、0.689和0.702）。见图1、2。

2.4 两组不良反应发生率比较

短周期组不良反应发生率为15.69%；长周期组不良反应发生率为17.95%。放疗结束后两组均未见瘫痪、癫痫或精神异常等表现。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.895，P=0.925）。见表2。

2.5 两组肿瘤复发和转移率比较

短周期组随访过程中发现肿瘤复发率为31.37%；长周期组肿瘤复发率为30.77%。两组肿瘤复发率比较差异无统计学意义（χ2=0.003，P=0.951）。短周期组随访过程中肿瘤转移发生率为33.33%；长周期组肿瘤转移发生率为35.90%。两组肿瘤转移发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.224，P=0.894）。见表3。

图1 两组总生存曲线

图2 两组局部无进展生存曲线

表2 两组不良反应发生情况 例

表3 两组肿瘤复发和转移情况 例

3 讨论

SCLC来源于支气管黏膜上皮中的kchitsky细胞，能合成不同异位激素，其恶性程度较高，且肿瘤细胞生长速度较快。同时其倍增时间较短、分裂指数较高，能在初期发生远处大量转移，导致其自然生存时间＜12个月[6-7]。此外，通过电子显微镜能发现其神经内分泌颗粒，手术切除效果欠佳，对放化疗较敏感，原发病灶容易复发，且发生远处转移的可能性较高，特别是脑转移[8-9]。采取积极措施进行预防与控制LSCLC复发和转移发生率显得尤为重要。

LSCLC是全身性疾病之一，故全身化疗在治疗中有极其重要的作用。化疗（依托泊苷+顺铂）是治疗LSCLC的重要方法[10]，而胸部放疗逐渐应用于治疗LSCLC，其放射野、照射剂量及放疗时机等均得到进一步规范[11]。其中，胸部放疗的靶区以化疗后影像学检查的肿瘤与直径＞1 cm转移淋巴结为主[12]；PCI在提高LSCLC的临床疗效、延长生存时间等方面有重要作用，但学者对选择PCI介入时机的看法尚不明确。

本研究结果表明，行早期或晚期PCI对LSCLC患者脑转移的影响较小，其转移率低于文献报道水平[13]：其一，可能是因血脑屏障的功能，导致脑组织中抗癌药物浓度较脑外组织降低，而延长化疗周期，并未对脑组织内肿瘤细胞造成较大影响。但对治疗前脑组织中已存在的肿瘤细胞，即使延长化疗周期后并不会出现肿瘤细胞倍增的情况，因其能被PCI所杀灭。其二，无论是早期行PCI，还是晚期行PCI，对LSCLC患者OS和LPFSR的影响均较小，但其远期疗效仍需今后进一步探讨。其三，早期或晚期行PCI后，LSCLC患者不良反应、肿瘤复发及转移发生率相当，表明其受PCI不同介入时机的影响较小。

综上所述，采取不同介入时机PCI对LSCLC患者行交替放化疗CR后脑转移率和生存率等影响较为接近，无较大差异。

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