Ommaya囊在治疗颅内多重耐药鲍曼不动杆菌感染中的应用

陈玥，刘磊

（中国人民解放军总医院 1.临床药学中心，2.神经外科，北京 100853）

颅内感染是神经外科术后常见并发症。因存在血脑屏障，许多抗菌药物在脑脊液和脑组织中达不到有效治疗浓度，使得抗感染治疗困难。鲍曼不动杆菌属于非发酵革兰阴性杆菌，是一种条件致病菌，当机体免疫力下降或接受侵袭性操作治疗时，该菌易侵入机体引起感染，目前多重耐药鲍曼不动杆菌（multidrugresistant acinetobacter bauman，MDR-AB）已成为神经外科术后颅内感染最常见的革兰阴性杆菌，其耐药率高、治疗困难、也给患者带来严重的经济负担[1-2]。Ommaya囊为一种脑室外引流装置，由1个可埋在头皮下的扁平状囊和1根可插入侧脑室的引流管相接而组成，早期用于真菌性脑膜炎的治疗，通过Ommaya囊间断的局部给药，可避开血脑屏障，维持较高的局部药物浓度，提高治疗效果，目前已经广泛用于多种中枢神经系统疾病的治疗[2]。但用于MDR-AB颅内感染的治疗未见报道，本文报道近期利用Ommaya囊脑室内给药治疗MDR-AB颅内感染的经验，希望提高临床MDR-AB颅内感染的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

3例患者均为男性，年龄分别为67、65和3岁4个月，2例成人患者入院诊断为车祸多发伤、行血肿清除术，幼儿患者为颅颈交界畸形、行小脑扁桃体减压硬膜扩大修补术，术前情况无特殊，既往病史无特殊。术后分别于第10、12和17天出现高热，腰穿诊断为颅内感染，病原菌为MDR-AB。经静脉联合应用抗感染药物治疗、腰大池引流并椎管内给药治疗效果不佳，后给予Ommaya囊脑室植入，并脑室内给药。

1.2 Ommaya囊植入术

患者局部麻醉，在无菌条件下行Ommaya囊植入术。穿刺点定于冠状缝前2 cm，中线右旁开2.5 cm，穿刺成功脑脊液引流通畅后将Ommaya囊置于头皮下，逐层缝合头皮。术后行Ommaya囊穿刺，接脑室外引流瓶引流脑脊液。

1.3 药物治疗

3例患者根据药敏培养结果、前期抗生素应用、当前静脉抗感染药物使用及个体情况给予不同抗感染药物行脑室内给药（见表1），药物体积为10 ml，每次注药前用无菌空针经囊穿刺抽取脑脊液10 ml左右后再注药，每次注药后夹毕引流管1～2 h。

2 结果

3例患者按标准治疗流程，选择敏感/中介抗生素联合用药，并根据临床药师建议，根据抗菌药物PK/PD调整药物剂量和给药频率、时间，治疗3～4 d后效果仍不佳。给予腰大池引流及椎管内注射抗感染药物，2例于次日、1例于第3天出现腰大池引流不通畅，拔除腰大池引流。转为行每日腰穿给予椎管内注射抗感染药物，治疗3 d后疗效不佳。后续均出现脑脊液蛋白高、糖低、白细胞数极高、意识障碍、高颅压，CT显示脑膜炎+脑室炎（见表2）。在此期间1例患者出现癫痫持续状态1次，与颅内感染及大剂量β-内酰胺类药物治疗有关，经对症处理后好转。由于全身结合鞘内给药效果不佳，给予患者Ommaya囊脑室植入，接脑室外引流，并脑室内给药。治疗3 d后再行腰大池引流，未再出现不通畅情况，保留引流管7～10 d后拔除。3例患者分别于治疗第35、59和47 d体温正常，意识转清，脑脊液清亮，培养阴性。

表1 药敏结果及治疗药物

表2 脑脊液炎症指标比较

3 讨论

3.1 多重耐药鲍曼不动杆菌颅内感染的药物治疗

CHINET监测显示，不动杆菌已经位居脑脊液及其他无菌体液分离革兰阴性菌的第1位，是颅内感染的重要病原菌；不动杆菌对抗菌药物耐药率高，除对多黏菌素、替加环素、头孢哌酮舒巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星和米诺环素敏感性大于50%以外，其他药物均高度耐药[3]。我院微生物科数据显示，除复方新诺明之外，鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物敏感率＜30%，需联合治疗。MDR-AB的常用治疗方案有：以多黏菌素为核心、以舒巴坦复合制剂为核心及以替加环素为核心的治疗方案等，并建议根据抗菌药物PK/PD及患者肝肾功能进行给药剂量调整[4]。实际治疗过程中，由于国内多黏菌素一般不可获得、米诺环素及磺胺类药物为口服制剂，一般采用头孢哌酮舒巴坦钠和（或）替加环素为核心联合治疗。β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属细菌具抗菌作用，头孢哌酮与舒巴坦在体外对不动杆菌存在协同抗菌活性，国内通常采用头孢哌酮舒巴坦钠治疗，一般推荐MDR-AB舒巴坦单日剂量应达到8.0 g/d，国外甚至可用到12.0 g/d[5]。

MDR-AB颅内感染治疗中除细菌耐药性高、需要联合用药之外，往往还面临其他问题，如抗菌药物的血脑屏障透过率低[6]；大剂量、长疗程、多药物联合治疗造成的肝肾功能、凝血功能异常、抗生素相关性腹泻及癫痫发作等不良反应[7]；老年患者和儿童患者可应用的药物有限；昂贵的药物治疗费用等。颅内鲍曼不动杆菌感染的推荐治疗方案为美罗培南2 g，1次/8 h，3～4 h泵入[8]，然而广泛采用的颅内感染初始经验治疗往往是万古霉素+美罗培南的广谱全覆盖方案[9]，普遍存在血药浓度不足、进而诱导耐药菌产生的问题，一旦脑脊液检出鲍曼不动杆菌，碳青霉烯类MIC一般较高，即使提高剂量也无法达到有效的治疗浓度（脑脊液药物浓度应达到10倍MIC[10]），可选择的其他方案只有头孢哌酮舒巴坦、舒巴坦、米诺环素或多黏菌素鞘内注射等联合治疗。替加环素由于不透过血脑屏障，不推荐用于治疗颅内感染，但也有个别文献报道鞘内注射有效[11]，本院治疗中也发现对敏感的菌株，鞘内/脑室内注射替加环素联合静脉抗菌药物，能够有效治疗鲍曼不动杆菌颅内感染。老年患者由于多伴有脏器功能不全，增加治疗难度，全身抗菌药物使用往往容易造成不良反应，使得治疗无法继续，鞘内/脑室内给药能够减少全身抗菌药物应用，减少全身毒副作用的发生[12]，本文报道的2例老年患者在使用大剂量全身抗菌药物时，均出现肝酶升高、急性肾功能不全等不良反应，调整给药方案及对症治疗后好转，但抗感染治疗效果不佳，联合使用脑室内给药后，并未增加全身不良反应，且提高颅内病原菌的清除效果。儿童患者可用药物有限，多数抗菌药物为禁用或慎用，MDR-AB时往往仅有β-内酰胺类药物可以使用[13]，然而该类药物具有神经毒性，不推荐用于鞘内/脑室内注射，但在治疗效果不佳时，也有文献报道头孢他啶、美罗培南等用于鞘内给药的治疗方案[14]。本例儿童患者＜5岁，多种抗菌药物禁用，美罗培南MIC极高无法达到有效治疗浓度，长期大剂量静脉抗菌药物治疗后出现严重的抗生素相关性腹泻，故给予脑室内注射头孢哌酮舒巴坦钠，治疗效果较好，并未出现药物引发的癫痫发作等不良反应。

3.2 Ommaya囊脑室植入并脑室内给药的优势

指南指出，对于颅内感染的治疗，脑室外引流和彻底的外科清创是非常重要的[8]。静脉用药效果不明显或病情危重时可考虑脑室内或腰穿给药，但是腰穿注射药物时由于颅内压较高、渗透压梯度、药物浓度弥散不均匀等问题，仍建议采取谨慎态度。有研究认为脑膜炎合并脑室内感染时鞘内注射难以奏效，此外鞘内注射时需要药物逆流向上，治疗效果不如脑室内注射[15]。腰大池引流操作简便，引流效果显著且容易控制，便于鞘内给药和动态观察脑脊液变化，但脑脊液中絮状物极容易堵塞腰大池引流管[16]。侧脑室穿刺外引流术及腰大池穿刺引流术联合使用，交替开放脑室外引流管及腰大池引流管，可以及时清除脑室及蛛网膜下腔内的有害物质，避免其长时间停留造成的继发损害，目前已在国内外广泛使用[17]。Ommaya囊的优势在于[18]：①能长期或永久性地留置，有利于反复穿刺囊或经囊穿刺持续外引流，直至达到完全治疗目的，极少出现逆行感染；②通过Ommaya囊反复抽取脑脊液或外接脑脊液引流能够缓解脑积水、降低颅内压；③通过Ommaya囊将抗菌药物直接注入到脑室系统，能够直接提高局部的药物浓度，增加治疗效果；④Ommaya囊管较粗短，相比腰大池引流管不易堵塞，且更不易脱落，对患者活动影响较小。本文报道的3例患者采取Ommaya囊脑室植入并脑室内给药后，均在48～72 h内即有明显好转，意识状态转清，脑脊液形状改善，炎症指标降低，治疗3 d后再行腰大池引流也可保证引流通畅，及时清除脑室和蛛网膜下腔内的炎症物质，取得良好的治疗效果。Ommaya囊的缺点在于：①价格较昂贵，植入操作相对复杂；②需严格无菌操作，避免外源性感染，如出现感染，必须拔除已感染的装置；③留置时间及取出标准尚无统一的意见，需由临床医生根据经验和患者个体情况进行判断。对于临床上多重耐药菌导致的重症颅内感染，系统性抗菌药物治疗效果不佳时，Ommaya囊植入并脑室内给药还是存在一定的优势，值得进一步推广研究。

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