张含观察：视网膜中央静脉阻塞黄斑水肿治疗策略2018新进展

文图/《中医药科学》记者 费 菲

日前，中国医科大学第一附属医院眼科主任医师张含教授介绍了视网膜中央静脉阻塞黄斑水肿发病机制在基础研究领域的新进展和临床实践成果。视网膜静脉阻塞（RVO）是眼科常见病,也是视力障碍的主要原因。视网膜静脉阻塞（RVO）在40岁以上人群的发病率约为0.5%，是第二大视网膜血管病。张含教授首先介绍了临床常见的几个病例。病例一：65岁女性视网膜中央静脉阻塞（CRVO）患者，初诊时黄斑水肿症状不明显，进行抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗后效果较好，黄斑水肿消失，停药后未复发。这是临床结局好的病例，但我们在临床上更多见的是这样的病例：病例二：60岁男性视网膜中央静脉阻塞（CRVO）患者依从性较好，接受多次抗VEGF治疗后，黄斑水肿消失，但停药后又复发。病例三：40岁男性CRVO患者初诊时黄斑水肿并不严重，治疗后期对抗VEGF药物逐渐失去反应且黄斑水肿进一步加重。我们由此产生思考，造成CRVO患者对抗VEGF治疗不敏感的原因是什么？临床该如何处理？

1855年，Richard Liebreich与Theodor Karl Gustav von Leber首次报告了视网膜静脉阻塞（RVO）病例后，有关RVO的研究一直在深入，但是其发病机制、临床分型及治疗方案至今仍存在争议。张含教授认为，RVO患者视力损害的主要原因是其并发症黄斑水肿（ME）、视网膜新生血管、新生血管青光眼（NVG）、玻璃体积血以及视网膜缺血所致的组织损伤。视网膜静脉阻塞（RVO）分为视网膜中央静脉阻塞（CRVO）及视网膜分支静脉阻塞（BRVO），视网膜中央静脉阻塞（CRVO）与BRVO在发病危险因素、预后及治疗方案等方面存在差异，在临床中如果将这两种疾病混在一起进行研究，得到的信息往往是有偏差或不全面的。

流行病学调查结果显示，年轻的视网膜中央静脉阻塞（CRVO）患者形成了一个特殊群体，经仔细检查后往往存在血液高粘滞性/高凝状态的因素。其发病主要有血液系统、免疫系统、眼局部因素和不明原因，对待这些患者，应该重视全身情况，进行相关检查，治疗时要兼顾全身情况管理。

既往广被接受的观点认为，CRVO的发病机制是筛板水平的血栓形成。1981年的文献对大量的尸体眼进行研究后发现，CRVO患者眼静脉部位有血栓形成。同时发现很多CRVO患者静脉阻塞部位存在再通现象。可以观察到阻塞部位有后续管腔形成，中间存在血细胞，提示这种再通很可能是功能性再通，也说明了为何临床上有些患者能实现自愈。

当前对CRVO继发黄斑水肿发病机制的基础研究开展较多。2017年一篇综述文献提到，除了临床常见的视网膜内屏障通透性增加，也能见到视网膜下存在的中央静脉阻塞。视网膜细胞存在引流系统，视网膜色素上皮细胞（RPE细胞）、Muller细胞可把视网膜的液体引向脉络膜或玻璃体。当这种机制下降，平衡被打破后也会引发黄斑水肿。这是之前较少认识的机制。另外的RVO黄斑水肿发病机制中，还提到了神经血管单元，包括神经元细胞、Muller细胞、胶质细胞、血管内皮细胞及周细胞共同构成了一个复合体并相互作用，在某些疾病中它们的相互作用被打破，造成视网膜屏障的破坏和血流的调节。

□张含：针对CRVO病因的新疗法是探索的方向

在糖尿病性黄斑水肿（DME）的发病机制中，视网膜局部缺血可导致视网膜色素上皮细胞（RPE）和Muller细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF），而VEGF又会进一步增加血管的通透性，引起视网膜水肿和新生血管形成。另有研究显示，在糖尿病性黄斑水肿的病理过程中，炎症反应和炎症因子都起到关键的作用。

CRVO的发病机制与糖尿病性黄斑水肿的机制有相似之处，比如在其发病过程中强调Muller细胞和小胶质细胞释放多种增殖性相关炎症因子，因此在开展抗VEGF治疗CRVO后，还要强调多靶点抗炎治疗：包括血液稀释疗法、重组组织型纤溶酶原激活剂（rtpA）、放射状视神经切开（RON）和视网膜脉络膜静脉吻合术等。

找准病因，切入CRVO并发症治疗

临床上很多医师容易把CRVO和CRVO并发症两种疾病的治疗混为一谈，我们在临床上更多的是进行CRVO并发症的治疗。对视网膜中央静脉阻塞继发的黄斑水肿（CRVO-ME）多采用抗VEGF治疗、激素治疗和玻璃体视网膜手术。

对CRVO并发症的病因治疗（比如对血栓的治疗），很少得到研究者的关注，原因就在于目前此类研究还未能取得很大的进展。张含教授由此切入介绍了对CRVO-ME病因治疗的相关进展。近年来治疗RVO的研究热点之一是抗VEGF药物，目前应用于RVO-ME患者治疗的抗VEGF药物主要有雷珠单抗、阿帕西普和康柏西普。在视网膜中央静脉阻塞继发的黄斑水肿（CRVO-ME）的一篇综述中，纳入了一些相关的临床研究。其中有两项研究报道了雷珠单抗治疗CRVO-ME取得的解剖学和视力的获益，另一项研究采用阿帕西普治疗CRVO继发黄斑水肿也取得了与雷珠单抗相似的获益结果。山东省立医院眼科赵博军教授近期也发表了康柏西普治疗CRVO继发黄斑水肿临床研究的文章，期待更多文章探讨相关问题。

研究认为VEGF在生理和病理的血管生成中都是必不可少的重要诱导因子，如能抑制VEGF的活性,可有效地控制新生血管的生成。康柏西普等抗VEGF融合蛋白通过抑制新生血管生长、减少渗出、减轻水肿，从而稳定或改善视力。

两项研究结果显示，激素地塞米松玻璃体缓释植入剂OZURDEX用于治疗成年患者中由RVO继发的黄斑水肿，治疗后患者解剖结构和视力改善方面的获益明显。地塞米松玻璃体缓释植入剂在欧洲很多国家已成为RVO的一线治疗。

2012年张含教授发表在《美国眼科学杂志》（American Journal of Ophthalmology）的一项前瞻性研究结果显示，玻璃体腔内注射贝伐珠单抗（Avastin）可改善视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿。

纳入的40例（40眼）特发性脉络膜新生血管（ICNV）患者进行视功能和解剖学改变观察，患者均接受了单次1.25mg 贝伐珠单抗玻璃体内注射，每4周进行一次随访并进行光学相干断层扫描（OCT），如OCT测定存在视网膜内水肿、视网膜下积液（SRF），和（或）RPE脱离则进行重复注射。经过12个月随访发现，患者平均最佳矫正视力（BCVA）由基线的0.53 LogMAR（最小分辨角的对数视力）提高到0.29 LogMAR（P＜0.001），平均视网膜中央厚度由321μm降至237μm（P＜0.001）。所有眼睛（100%）视力均稳定或改善，其中28眼（70%）视力提高2行或以上。所有病灶均位于CNV瘢痕期，荧光素血管造影检查均未见后期荧光素渗漏，OCT检查未观察到局灶性水肿、SRF和/或视网膜色素上皮脱离（PED），无药物相关全身或眼部副作用。提示玻璃体腔内注射贝伐珠单抗治疗中心凹下特发性脉络膜新生血管（CNV）短期内能改善最佳矫正视力（BCVA）且安全耐受性良好，但其长期疗效和安全性、最佳给药剂量及次数、间隔时间，仍需进一步的多中心、大样本临床随机对照研究给予评价。（Han Zhang，et al.American Journal of Ophthalmology，2012，153（2）：300-306）

多靶点治疗，可减少抗VEGF治疗次数

近年来，针对一些视网膜中央静脉阻塞继发的黄斑水肿（CRVO-ME）患者进行抗VEGF治疗后仍反复发作的情况,有研究者试图开展抗VEGF和抗炎的联合治疗，比如韩国延世大学附属塞布兰斯医院眼科教授高亨俊所做的抗VEGF治疗联合抗炎治疗视网膜血管病研究、赵博军教授抗VEGF+抗炎联合治疗等研究也引起了一定的争论。一种观点认为两种治疗结合后效果并不明显，而另一种观点认为联合治疗可以取得更好的效果。但不可否认的是，联合治疗可使抗VEGF治疗的次数减少。

张含教授表示，对于CRVO-ME患者玻璃体后脱离未形成、有黄斑因素的患者更适合玻璃体视网膜手术治疗，但在我国并不作为首选方式推荐，但在日本却正好相反。大部分文献报道玻璃体切割术后包括内界膜剥除、补充激光光凝对CRVO-ME的解剖学结构消退有明显效果，但对视力的恢复仍存在争议。

CRVO的4大治疗策略

按视网膜血流灌注程度，CRVO可分为非缺血型和缺血型（无灌注面积＞10DD）两类，其中85%的非缺血型CRVO患者的视力可维持在0.1以上且视力预后较好；18%～20%的CRVO患者为缺血型且预后不佳。有20%的患者可从非缺血型转化为缺血型。对缺血型CRVO及新生血管治疗主要采用激光光凝、抗VEGF治疗和视网膜玻璃体手术。对CRVO的病因治疗主要有血液稀释疗法、rtPA治疗、放射状视神经切开和视网膜-脉络膜静脉吻合术。

一是血液稀释疗法。由于部分CRVO患者存在血液高粘滞性/高凝状态，血液稀释疗法在欧洲尤其是德国是作为比较常规的疗法推荐，一项近期的德国临床研究纳入CRVO病程＜8周的患者随机分为两组：血液稀释疗法+雷珠单抗（IVR）治疗组和血液稀释疗法组，治疗2月后开放，随访12个月。单独血液稀释疗法组在符合条件时可以接受雷珠单抗治疗。治疗2个月时，两组间最佳矫正视力（BCVA）增进无统计学差异；而治疗2个月时血液稀释疗法+IVR组在平均中央视网膜厚度（CRT）下降方面表现更优，血液稀释疗法+IVR联合疗法可以使雷珠单抗（IVR）注射次数减少，血液稀释疗法组30%的病例在12个月内无需雷珠单抗（IVR）治疗。目前这种联合治疗方式在国内进行得比较少，可能是今后需要关注的方向。

二是重组组织型纤溶酶原激活剂（rtpA）溶栓治疗。早期有尝试通过将rtPA注入玻璃体腔内治疗CRVO，但疗效不佳。近期有研究者将rtPA通过血管手术注入视网膜中央静脉内来达到溶栓的效果。前不久发表的一篇文献报道，纳入CRVO病程＜4周患者（溶栓以病程短效果更优），12只眼随访12个月的研究取得较好结果，其中6只眼视力增进＞5行，2只眼视力增进＞8行。通过改良手术技术——在rtPA药物中加入荧光素钠染料，药物注入时在显微镜下可清晰看到静脉血液流向，便于调整注射角度。

后续治疗包括黄斑格栅激光光凝、局部曲安奈德（TA）应用、全视网膜激光光凝（PRP）。但研究存在的问题是术后未行荧光素眼底血管造影（FFA）观察成功溶栓后视网膜血管循环改善的状态。

三是放射状视神经切开术（RON）。国内很早就开展了相关研究。2004年张卯年等就发表了视神经切开术治疗视网膜中央静脉阻塞的初步报告，视网膜中央静脉阻塞是视盘局部的压力过大造成血栓形成。经睫状体平坦部行视盘鼻侧放射状视神经切开，通过减轻巩膜环视神经出口处对视网膜中央动静脉的压力，来减轻RVO患者黄斑水肿从而改善视力。术后1～3个月分别行眼底照像、FFA及OCT检查。结果显示术后1个月内,所有患者视网膜或黄斑水肿均减轻或消退。有研究者指出，在切开部位形成了脉络膜和视网膜的侧枝循环，其真正机制是视盘松解减压还是吻合形成还有待进一步研究。但手术的安全性及并发症影响了RON的广泛应用。

四是视网膜-脉络膜静脉吻合术，早期我院也曾尝试开展，使用激光击穿视网膜静管壁及其附近的Bruch膜,利用压力差使视网膜静脉和脉络膜静脉吻合形成。这种绕道改善循环的方法成功率不高，因此目前开展较少。近期的一项激光诱导视网膜-脉络膜静脉吻合术组与未治疗组的疗效对比观察。76.4%眼吻合形成，成功吻合眼视力提高11.7个字母，成功吻合眼只有4.9%进展为缺血型，18.2%吻合部位CNV、9.1%视网膜玻璃体手术。研究也提出了新的手术改良方法提高吻合的成功率。

张含教授总结，从发病危险因素出发的治疗，应把握全身情况，积极治疗相关疾病。从发病机制出发的治疗，则采用多靶点、新靶点的开发如高效、长效的抗VEGF治疗等方法。针对CRVO发病原因的新疗法开发和黄斑水肿（ME）的个性化治疗是我们今后探索的方向。