幽门螺杆菌感染与帕金森病运动并发症的关系研究

冯耀耀 张长国 陈静 张强春 周胜华

左旋多巴仍是目前治疗帕金森病最为有效的药物之一，但长期使用导致的运动并发症如异动症、症状波动、剂末现象会使治疗变得复杂。左旋多巴主要在近段小肠（十二指肠、空肠）被转运入血，任何干扰其在胃肠道吸收的因素都有可能导致疗效减退及开关现象的发生[1]。近年来的研究发现，幽门螺杆菌感染可能干扰了左旋多巴的吸收，清除幽门螺杆菌可以增加左旋多巴的血药浓度，提高临床疗效[2]。关于幽门螺杆菌感染与帕金森病患者运动并发症的相关性尚不明确，本研究分析帕金森病患者幽门螺杆菌感染情况，探讨幽门螺杆菌与帕金森病运动并发症的关系，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2015年1月至2016年12月在本院门诊及住院的帕金森病患者100例，其中男58例，女42 例，年龄 59～78（68.7±6.9）岁。所有患者符合英国脑库关于帕金森病的诊断标准，且距确诊为帕金森病至少5年，均长期接受左旋多巴治疗 [左旋多巴等效剂量：250mg多巴丝肼片（美多芭）=200mg左旋多巴；250mg卡左双多巴控释片（息宁）=150mg左旋多巴]。排除由脑血管病、药物等引起的帕金森病或帕金森叠加综合征患者；有明确胃溃疡病史者；1个月内使用过抗生素、质子泵抑制剂、铋剂等对幽门螺杆菌有影响的药物者。根据14C呼气试验检测结果，将研究对象分为幽门螺杆菌感染组和幽门螺杆菌非感染组。本研究经医院伦理委员会审批同意，将研究内容告知患者或其家属并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.114C呼气试验 检测前禁食4～6h，受试前漱口。用约120ml的温饮用水送服尿素[14C]胶囊1粒（由上海欣科医药有限公司提供），静坐10～20min。在专职医生的指导下向CO2吸收剂中吹气，直到CO2吸收饱和，由专职医生对CO2吸收剂进行检测。14C测定结果≥100dpm/mmol CO2，判定为幽门螺杆菌感染。＜100dpm/mmol CO2，判定为非幽门螺杆菌感染。

1.2.2 叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸检测 取患者静脉血2ml分离血浆后置于-70℃环境中保存待测。应用Waters公司Baseline 810型高效液相色谱仪，高效液相色谱（HPLC-FD）法测定血浆同型半胱氨酸水平。同时采用放免方法测定血浆叶酸、维生素B12水平。

1.2.3 临床症状评估 采用改良的H-Y评分评估帕金森病严重程度，使用帕金森病统一评分量表（UPDRSIV）评定患者异动症、临床症状波动、治疗并发症，并将UPDRSIV表中的第41项（是否合并睡眠障碍）单独列出以评定患者的睡眠障碍发生情况；使用9项剂末现象症状量表（WOQ-9）评估患者服药后剂末现象，当患者出现WOQ-9中的一个症状且在下一次服药后症状改善时提示存在剂末现象，反映症状波动情况[3]。

1.2.4 观察指标 比较两组患者的一般资料以及UPDRSIV、UPDRSIV-41、WOQ-9评分及血清学指标。

1.3 统计学处理 采用SPSS 18.0统计软件，计量资料以表示，组间连续变量比较采用协方差分析，并在协方差基础上采用倾向性匹配以调整两组在年龄、性别方面的差异。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 感染组与非感染组一般资料比较 合并有幽门螺杆菌感染者32例，无幽门螺杆菌感染者68例。两组一般资料比较见表1。

表1 感染组与非感染组一般资料比较

由表1可见，在未匹配分析时，两组年龄比较，差异有统计学意义（P＜0.05），两组性别、病程、H-Y评分、左旋多巴等效剂量比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；经匹配后分析，两组一般资料比较均无统计学差异（均P＞0.05）。

2.2 两组UPDRSIV、睡眠障碍发生率、WOQ-9评分及血清学指标比较 见表2。

由表2可见，无论是否经过匹配分析，感染组UPDRSIV、睡眠障碍发生率、WOQ-9评分均低于非感染组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

3 讨论

长期接受左旋多巴治疗的患者可导致诸如症状波动、异动症等运动并发生症的发生，目前关于异动症的机制未明，近年来的研究显示多巴胺能突触前、后受体及调节因子的改变可能导致了运动并发症的发生[4]，而在这其中，长期间断性左旋多巴的脉冲式刺激是运动并发症发生的直接原因。因此，左旋多巴在胃肠道内的合理吸收是帕金森病临床症状改善的前提。而幽门螺杆菌作为常见的一种消化道内致病菌，干扰了左旋多巴的吸收及转运。近年来的关于幽门螺杆菌感染与帕金森病相关性的系统回顾显示，37%～59%的帕金森病患者合并有幽门螺杆菌感染，且幽门螺杆菌感染后将干扰左旋多巴的吸收与代谢，进而影响了临床疗效[5]。

表2 两组UPDRSIV、UPDRSIV-41、WOQ-9评分及血清学检查比较

目前国内外大多数的研究多集中于幽门螺杆菌感染与帕金森病运动症状的相关性，Tan等[6]发现，幽门螺杆菌感染组的帕金森病患者UPDSRⅢ评分升高，单位时间行走步数减少，再调整了年龄、病程等因素后，幽门螺杆菌感染仍然是影响其运动功能的最主要因素；许文芳等[7]也发现清除幽门螺杆菌治疗3个月后UPDRS评分观察组较对照组有明显改善。然而，目前关于幽门螺杆菌与帕金森病患者中晚期运动并发症的关系鲜有报道，幽门螺杆菌的感染是否参与了运动并发症的发生，清除幽门螺杆菌后是否可以提高运动并发症的治疗疗效值得进一步探讨。

本研究以幽门螺杆菌感染与帕金森病症状波动及异动症相关性为研究目的，结果显示32%的帕金森病患者合并有幽门螺杆菌感染，然而，与预想的研究结果有所不同的是，幽门螺杆菌感染患者症状波动减少、异动症的发生及睡眠障碍少于非感染组。目前认为幽门螺杆菌的感染主要了延缓了左旋多巴在胃内的吸收、排空，延迟了左旋多巴的入血速度[8]。Pierantozzi等[9]研究发现在帕金森患者清除幽门螺杆菌后，左旋多巴吸收的血药浓度-时间AUC及血药峰浓度（Cmax）增加50%。而症状波动及异动症等运动并发症被认为与长期接受高剂量脉冲式左旋多巴的治疗有关，我们也发现，两组所使用的左旋多巴剂量相对较高，与既往的结论类似，因此，我们推测幽门螺杆菌感染可能延缓了左旋多巴在胃内的排空，进而使左旋多巴入血及透过血脑屏障的时间延迟，避免了左旋多巴迅速达到血药峰浓度和左旋多芭的脉冲式刺激，进而减少了症状波动、异动症和剂末现象等运动并发症的发生[10]。

然而本研究中我们也注意到，14C呼气试验虽能快速检测患者是否合并有幽门螺杆菌感染，却并不能区分患者是浅表性胃炎还是萎缩性胃炎或胃溃疡等疾病，而维生素B12等缺乏与萎缩性胃炎有着明确的关系[11]。本研究中我们虽然发现幽门螺杆菌感染组与非感染组的血清叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸等无明显差异，但是否在幽门螺杆菌感染的亚组（浅表性胃炎组、萎缩性胃炎组）有所不同还未得知，需进一步扩大样本进行观察并探讨其机制。

[1]Nyholm D,Lennerns H.Irregular gastrointestinal drug absorption in Parkinson's disease[J].Expert Opinion on Drug Metabolism&Toxicology,2008,4(2):193-203.doi:10.1517/17425255.4.2.193.

[2]Goni E,Franceschi F.Helicobacter pylori and extragastric diseases[J].Helicobacter,2014,21(2):57-66.doi:10.1007/978-3-319-50520-6_14.

[3]李芳菲,李鑫,冯涛.帕金森病剂末现象危险因素的病例对照研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2014,16(9):906-908.doi:10.3969/j.issn.1009-0126.2014.09.004.01.

[4]黄筑忆,左焕琮,马羽.异动症的发生与研究进展 [J].中华神经外科杂志,2015,31(5):532-534.doi:10.3760/cma.j.issn.1001-2346.2015.05.029.

[5]Rees K,Stowe R,Patel S,et al.Helicobacter pylori eradication for Parkinson's disease[J].Cochrane Database of SystematicReviews,2011,11:CD008453.doi:10.1002/14651858.CD008453.pub2.Review.

[6]Tan AH,Mahadeva S,Marras C,et al.Helicobacter pylori infection is associated with worse severity of Parkinson's disease[J].Parkinsonism&Related Disorders,2015,21(3):221-225.doi:10.1016/j.parkreldis.2014.12.009.

[7]许文芳,陈育华,马博,等.清除幽门螺杆菌感染在帕金森病治疗中的作用[J].中华全科医学,2014,12(8):1222-1223.

[8]Stocchi F,Rascol O,Kieburtz K,et al.Initiating levodopa/carbidopa therapy with and without entacapone in early Parkinson disease:the STRIDE-PD study [J].Annals of Neurology,2010,68(1):18.doi:10.1002/ana.22060.

[9]Pierantozzi M,Pietroiusti A,Brusa L,et al.Helicobacter pylori eradication and l-dopa absorption in patients with PD and motor fluctuations[J].Neurology,2006,66(12):1824-1829.doi:10.1212/01.wnl.0000221672.01272.ba.

[10]Iderberg H,Mccreary AC,Varney MA,et al.NLX-112,a novel 5-HT1A receptor agonist for the treatment of L-DOPA-induced dyskinesia:Behavioral and neurochemical profile in rat[J].Experimental-Neurology,2015,271:335-350.doi:10.1016/j.expneurol.2015.05.021.

[11]Gao L,Weck MN,Raum E,et al.Sibship size,Helicobacter pylori infection and chronic atrophic gastritis:a population-based study among 9444 older adults from Germany[J].Int J Epidemiol,2010,39(1):129-134.doi:10.1093/ije/dyp250.