静脉应用穿心莲内酯对急性支气管肺炎患儿体温平稳作用的研究

单敏， 黄燕， 崔振泽

急性支气管肺炎是儿童最常见呼吸道疾病之一，其发病率和住院率高居首位[1]。发热是儿童肺炎的主要临床表现，常用对乙酰氨基酚、布洛芬等退热药作为首选治疗方式。这些退热药虽作用迅速，但不能持续，药效过后体温会再次升高，且对消化道、肝脏、肾脏等有不同程度的副作用。穿心莲内酯是中草药穿心莲的主要有效成分，具有清热解毒、消炎止痛之功效。本研究观察支气管肺炎患儿应用穿心莲内酯治疗后体温恢复变化及相关细胞因子浓度的变化，探讨穿心莲内酯体温平稳作用的可能机制，为穿心莲内酯在儿科的临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011年10月至2012年3月大连市儿童医院呼吸内科收治住院的急性支气管肺炎患儿40例为研究对象，按随机排列表法分为观察组和对照组各20例。观察组中男9例，女11例；年龄2个月至12岁，平均年龄(3.43±0.30)岁。对照组中男8例，女12例；年龄2个月至12岁，平均年龄(2.95±0.24)岁。两组患儿在性别、年龄方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参照《儿童社区获得性肺炎管理指南(试行)》中急性支气管肺炎的诊断标准[2]。

1.3 纳入标准 (1)符合急性支气管肺炎的诊断标准；(2)年龄2个月至12岁；(3)患儿入院前未用过口服或静脉滴注激素治疗；(4)患儿家长知情同意，经伦理委员会同意，符合伦理学要求。

1.4 排除标准 (1)重症肺炎，伴或不伴并发症；(2)反复呼吸道感染史；(3)先天性免疫功能低下、应用激素或免疫抑制剂；(4)有先天性心脏病、先天性肺发育不良、先天性呼吸道畸形、重度贫血、重度营养不良及其他易致免疫功能低下的急、慢性疾病。

1.5 治疗方法 两组均给予常规基础治疗，根据临床循证及部分药敏实验给予半合成青霉素、一代头孢、磷霉素钠、阿奇霉素等抗生素治疗；体温≥38.5 ℃时，给予布洛芬、扑热息痛对症治疗。观察组在常规治疗的基础上静脉滴注穿心莲内酯注射液(江西青峰药业有限公司)，0.2～0.4 mL/(kg·d)，加入5%葡萄糖或0.9%氯化钠液体静脉滴注，每日1次。7～10 d为1个疗程。

1.6 细胞因子检测方法 (1)每组患儿治疗前和体温平稳24 h后的血清2 mL，放置于室温10 min，离心机离心后取上层血清放入-20 ℃冷冻，待检测使用。(2)采用酶联免疫吸附试验(ELISA法)检测血清细胞因子[前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、白细胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)]含量。由专人严格按照各因子试剂盒(上海森雄科技实业有限公司)说明书操作步骤进行操作。酶标分析仪(北京普朗新技术有限公司，DNM-9602)。

1.7 观察指标 (1)症状：体温平稳时间。每天记录腋下体温4次及用药过程中出现的任何不适。(2)细胞因子变化：两组治疗前后血清中PGE2、IL-1β、IL-6、IFN-γ和TNF-α的水平变化。

2 结果

2.1 两组患儿治疗后体温平稳时间比较 观察组体温平稳时间为(3.10±0.25)d，显著短于对照组(4.16±0.23)d，差异有统计学意义(t=2.80，P<0.01)。

2.2 观察组治疗前后细胞因子水平变化比较 观察组治疗前后血清IL-6、IFN-γ水平经Wilcoxon配对秩和检验，差异有统计学意义(P<0.05)；血清PGE2、IL-1β、TNF-α水平经Wilcoxon配对秩和检验，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 两组治疗后细胞因子水平变化比较 两组治疗后血清PGE2和IFN-γ水平经Wilcoxon秩和检验，差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗后血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平经Wilcoxon秩和检验，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 观察组治疗前后血清细胞因子水平变化比较(ng/L)

注：与治疗前比较，aZ=-2.016，-2.207，P<0.05。

表2 两组治疗后血清细胞因子水平变化比较(ng/L)

注：与对照组比较，aZ=-3.973，-2.197，P<0.05。

3 讨论

发热是儿童急性支气管肺炎的常见症状，其本质是机体与致病原对抗的一种炎性反应，持续高热引起机体的代谢障碍和各系统的功能紊乱。目前临床上以乙酰氨基酚、布洛芬等退热药物对症治疗为主，且有一定的副作用。中药穿心莲味苦性寒，具有清热解毒、凉血之功。既往研究显示穿心莲内酯注射液可以增强外周血白细胞、中性粒细胞及巨噬细胞的吞噬功能，提高血清中溶菌酶的含量，对治疗呼吸系统感染引起的发热具有退热平稳且迅速。本研究在常规抗生素治疗小儿支气管肺炎基础上加注射用穿心莲内酯，观察组体温平稳时间较单用抗生素的对照组明显缩短，提示穿心莲内酯注射液佐治儿童急性支气管肺炎可以缩短体温平稳时间。

发热是因各种外源性致热源(如细菌、病毒、真菌等)进入机体，作用于巨噬细胞、淋巴细胞、单核细胞等免疫活性细胞产生内源性致热源。IL-1、TNF-α、IL-6和IFN-γ等是目前公认的内源性致热源，也称促炎因子。研究表明它们直接刺激下丘脑产生PGE2影响体温调定点，通过神经元传导至外周，导致产热大于散热，体温升高引起发热[3]。目前临床常用的乙酰氨基酚、布洛芬、阿司匹林、尼美舒利等退热药[4]，退热速度较快，它们均直接作用到前列腺素，达到退热效果。但它们对胃肠道、肝脏及肾脏有不同程度的副作用，尤其是尼美舒利[5]导致肾脏系统病变最为常见，其次是肝脏、皮肤组织和多脏器功能衰竭。文献报道穿心莲内酯注射液具有明显的解热、抗炎,增强外周血白细胞、中性粒细胞及巨噬细胞的吞噬功能，提高血清中溶菌酶的含量，增强细胞免疫功能[6-7]。治疗呼吸系统感染性疾病退热快，体温下降平稳，发热反复少,具有标本兼治作用。对发热、咽痛、咳嗽等全身症状的改善较西药快,整体调节作用较好[8-9]。本研究结果显示，观察组和对照组治疗后血清PGE2水平明显降低，提示应用穿心莲内酯能直接减少PGE2的释放，从而引起中枢系统体温调定点下降，而达到体温平稳的效果。虽然观察组应用穿心莲内酯前后血清PGE2降低水平差异不显著，但其平均数依然呈较明显下降趋势，需要我们在今后的研究中增加样本量，进一步观察穿心莲内酯对PGE2的影响程度。具有致热作用的促炎因子——IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ多由淋巴细胞、单核细胞或巨噬细胞产生。本研究结果显示穿心莲内酯对人体血清促炎因子影响各不相同。干扰素是细胞在受到刺激物作用后合成并释放的蛋白性淋巴因子，其中IFN-γ由活化T细胞和自然杀伤细胞产生的[10-11]，IFN-γ具有致热作用。本研究结果显示，观察组治疗前后及两组治疗后血清IFN-γ水平比较，应用穿心莲内酯后的血清IFN-γ水平明显降低，提示穿心莲内酯可能通过降低内源性致热源IFN-γ的水平，而进一步减少下丘脑PGE2的释放，达到体温调节的作用，使患儿体温恢复正常。

前炎性因子IL-6由多种细胞合成分泌，如巨噬细胞、单核细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等[12]。也是一个重要的致热因子，是多种致热原引起发热的重要介质，起着更核心的作用。本研究显示，观察组治疗前后血清IL-6水平差异显著，但两组治疗后血清IL-6水平没有显著差异，提示(1)穿心莲内酯可能具有减少发热患儿血清IL-6水平，达到调节体温的作用，正如结果显示的观察组治疗前后血清IL-6水平有差异，与张霞等[13]的体外实验结果相符合；(2)穿心莲内酯可能直接抑制IL-6的效果不明显，两组治疗后血清IL-6水平差异不显著，考虑患儿体温已经恢复到正常，血清IL-6的浓度也相应降低。

IL-1主要由巨噬细胞产生的细胞因子，其家族包括IL-1α和IL-1β，实验性小鼠、家兔、人静脉注射脂多糖均可引起发热，此时血浆和脑脊液中IL-1β水平升高，说明IL-1β是重要的致热因子。TNF-α是一种单核因子，主要由单核巨噬细胞产生，脂多糖是较强的刺激剂[14]。有实验显示穿心莲内酯可以调节脂多糖刺激体外培养的小鼠单核巨噬细胞RAW264.7 释放TNF-α、IL-6、一氧化氮等前炎性因子而发挥抗炎作用[15]。本研究结果显示，观察组治疗前后血清IL-1β和TNF-α水平无显著差异；观察组和对照组治疗后血清 IL-1β和TNF-α水平亦无显著差异，提示穿心莲内酯在临床对发热患儿血清IL-1β和TNF-α的调节作用不明显，与一些体外研究结果不一致，可能由于穿心莲内酯直接作用于PGE2，降低体温中枢的调定点，达到体温平稳的作用，对体内IL-1β和TNF-α的影响不显著，作用不大[15-16]。观察组应用穿心莲内酯前后血清中IL-1β和TNF-α水平呈下降趋势，若增大样本量，穿心莲内酯是否对人体血清中IL-1β和TNF-α有直接的影响，有待我们进一步研究。

本研究从临床角度观察了穿心莲内酯的体温平稳作用，并进一步从细胞因子角度揭示其体温平稳作用的可能机制，具有一定的开拓性，但是本研究仍然存在着不足，其一，观察的样本量偏少，尤其进行细胞因子检测的样本量较少；其二，急性支气管肺炎患儿在入院之前用药的种类和时间不同，可能给研究结果带来一定的偏倚。在今后的研究中，应增加样本量，并进行多中心的研究，进一步研究穿心莲内酯对细胞因子网络在体温平稳中的作用，为穿心莲内酯的临床应用提供理论依据。

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