早期目标导向治疗对脓毒症或脓毒性休克疗效的Meta分析

张静静，赵红玉，陈　杰，伊合山·艾尼瓦尔，张　冰

(新疆医科大学附属肿瘤医院麻醉科，乌鲁木齐　830011)

·公共卫生学与预防医学·

早期目标导向治疗对脓毒症或脓毒性休克疗效的Meta分析

张静静，赵红玉，陈杰，伊合山·艾尼瓦尔，张冰

(新疆医科大学附属肿瘤医院麻醉科，乌鲁木齐830011)

摘要:目的评价早期目标导向治疗(EGDT)对脓毒症或脓毒性休克患者的疗效。方法计算机检索美国国立医学图书馆MEDLINE数据库，Cochrane临床试验数据库、Embase、PubMed、SpringerLink、Elsevier-ScienceDirect、OVID-lww-oup等英文数据库及中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、重庆维普数据库、中国知网期刊全文库、万方数据库、移动数字图书馆等中文数据库自建库至2017年8月的文献。检索词为：脓毒症、脓毒性休克、液体治疗、早期目标导向治疗、sepsis、severe sepsis 、septic shock、early goal-directed therapy。应用RevMan5.2软件进行Meta分析，根据异质性检验结果选择固定效应模型或随机效应模型进行数据合并，计算合并风险比及其95%可信区间并对分析结果进行敏感性分析，采用绘制漏斗图法评估发表偏倚。结果共纳入21项研究，共计6 369例患者，其中行EGDT患者3 167例，常规治疗患者3 202例。所纳入的文献偏倚以Cochrane协作网的偏倚风险评价工具进行评估。经Meta分析，与常规液体治疗相比，EGDT方案对脓毒症或脓毒性休克患者的住院病死率、28 d病死率、住院时间及机械通气时间的影响差异有统计学意义，结果分别为(RR=0.77，95%CI=0.60～0.99，P=0.04)；(RR=0.68，95%CI=0.55～0.86，P<0.05)；(MD=-3.24，95%CI=-4.49～-1.99，P<0.05)；(MD=-1.09，95%CI=-1.41～-0.77，P<0.05)，但对于60 d病死率及90 d病死率并没有显著影响，结果均显示无统计学意义，结果分别为(RR=0.83，95%CI=0.64～1.09，P=0.17)；(RR=0.99，95%CI=0.90～1.09，P=0.87)。结论EGDT方案可降低脓毒症或脓毒性休克患者住院病死率、28 d病死率、住院时间及机械通气时间。尚不能证实EGDT可改善脓毒症或脓毒性休克患者的60 d及90 d病死率。

关键词:脓毒症；脓毒性休克；早期目标导向治疗；液体治疗；病死率

中图分类号：R459.7

文献标识码：A

文章编号：1009-5551(2018)05-0625-09

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2018.05.023

基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金医学联合基金(2016D01C338)

作者简介：张静静( 1992-)，女，在读硕士，研究方向：围术期器官保护。

通信作者：张冰，女，主任医师，副教授，硕士生导师，研究方向：围术期器官保护，E-mail：drzbzzy@sina.com。

本文引用：张静静，赵红玉，陈杰,等.早期目标导向治疗对脓毒症或脓毒性休克疗效的Meta分析[J].新疆医科大学学报，2018,41(5):625-633.doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2018.05.023

Earlygoal-directedtherapyforsepsisorsepticshock:ameta-analysis

ZHANGJingjing，ZHAOHongyu，CHENJie,YiheshanAiniwaer,ZHANGBing

(DepartmentofAnesthesiology,theAffiliatedTumorHospital,XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the efficacy of early goal-directed therapy(EGDT)in patients with sepsis or septic shock.MethodsBy searching the English and Chinese literature databases from inception to August 2017,and setting up the key words with sepsis,severe sepsis,septic shock,fluid therapy,early goal-directed therapy,a meta analysis was conducted with RevMan5.2 software.According to the results of heterogeneity test,fixed effect model or random effect model for data merging were selected,consolidated risk ratio and 95% confidence interval were calculated,and sensitivity of the results was analyzed after using funnel plot method to assess the publication bias.ResultsA total of 21 studies involving 6 369 patients were included,in which 3 167 patients were treated with EGDT,and 3 202 patients were treated with conventional fluid management.The bias of included literature was assessed using the Cochrane collaboration bias risk assessment tool.By meta analysis,a significant reduction was observed in hospital mortality,28 days mortality,length of hospital stay and mechanical ventilation time associated with EGDT compared with the conventional fluid therapy.The results were:RR=0.77,95%CI:0.60～0.99,P=0.04;RR=0.68,95%CI:0.55～0.86,P<0.05;MD=-3.24,95%CI:-4.49～-1.99,P<0.05;MD=-1.09,95%CI:-1.41～-0.77,P<0.05 respectively.However,no differences were found on 60 days mortality and 90 days mortality(RR=0.83,95%CI:0.64～1.09,P=0.17;RR=0.99,95%CI:0.90～1.09,P=0.87).ConclusionEGDT can reduce the hospital mortality,28 days mortality,length of hospital stay and mechanical ventilation time in patients with sepsis or septic shock.It is not proved that EGDT can improve the mortality of patients with sepsis and septic shock at 60 and 90 days.

Keywords:sepsis;septic shock;early goal-directed therapy;fluid therapy;mortality

脓毒症( sepsis)是指感染和非感染性因素(如感染、休克、创伤、重症胰腺炎等)引起微生物侵入人体诱发剧烈的全身炎性反应，并引起组织器官继发性损伤的病理生理过程及临床症候群，是临床上一种常见但较难治疗的综合征。脓毒症的发病率和病死率较高，是ICU患者死亡的重要原因之一[1]。脓毒症患者普遍存在低血容量状态，其最初的原因往往源于显性或不显性的容量丢失，随着病情进展最终将导致全身性的组织缺氧、器官功能障碍甚至死亡[2]。因此，对于脓毒症或脓毒性休克的治疗核心之一便是液体治疗，以早期目标导向治疗(EGDT)为方案的规范化液体复苏一直是严重脓毒症或脓毒性休克患者治疗过程中所推荐的方案。2001年Rivers等[3]在新英格兰医学杂志(New England Journal of severe sepsis and septic shock )上发表了一篇研究，通过随机对照研究发现，EGDT可以降低严重脓毒症或脓毒性休克患者的病死率及急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分，减少临床并发症的发生，为严重脓毒症的治疗开辟了新道路，并且该治疗方案随后被纳入拯救脓毒症运动(Surviving Sepsis Campaign,SSC)脓毒症休克治疗指南[4]中，并在医学界逐渐开展此治疗方案用于脓毒症或脓毒性休克患者。有研究表明，EGDT方案能够有效改善严重脓毒症或脓毒性休克患者的生存率，并减少疾病严重程度评分，减少抗生素的使用时间[5]。蔡国龙等[6]的系统评价与Meta析结果显示EGDT方案可降低脓毒症或脓毒性休克患者的短期病死率。张医虎[7]的Meta分析结果显示EGDT方案可降低脓毒症或脓毒性休克患者的病死率及减少住院相关治疗时间。然而，最近的系统评价与荟萃分析[8]和ProCESS[9]、ARISE[10]等研究却发现，与常规治疗相比，EGDT方案并不能降低脓毒症或脓毒性休克患者的病死率。甚至有研究发现EGDT方案给病人带来了一些不利影响[11]。因此，早期目标导向治疗对于脓毒症或脓毒性休克患者是否可带来益处仍然存在较大争议。本研究旨在通过进行系统的回顾来更新证据，进一步评价早期目标导向治疗方案对脓毒症或脓毒性休克患者的疗效。

1　资料与方法

1.1资料来源采用主题词与关键词相结合的方法，以“sepsis、septic shock、early goal-directed therapy”为检索词联合检索美国国立医学图书馆MEDLINE数据库，Cochrane临床试验数据库、Embase、PubMed、SpringerLink、Elsevier-ScienceDirect、OVID-lww-oupt外文数据库；以“脓毒症、脓毒性休克、液体复苏、早期目标导向治疗”为检索词联合检索“中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、重庆维普数据库、中国知网期刊全文库、万方数据库、移动数字图书馆等”中文数据库，检索过程辅以参考文献追溯法收集自建库至2017年8月期间公开发表的关于早期目标导向治疗(EGTD)对脓毒症或脓毒性休克患者疗效的随机对照试验(RCT)研究。

1.2纳入标准(1)研究设计为RCT。(2)研究对象为明确诊断为脓毒症或脓毒性休克患者，即满足脓毒症的诊断标准：全身炎症反应综合征(SIRS)4项中的2项或2项以上且伴有低血压(收缩压<90mmHg或较基础血压<40mmHg)或组织低灌注(血乳酸浓度≥3mmol/L)，SIRS诊断标准仍参照1991年美国胸科医师学会(ACCP)和危重病医学会(SCCM )联席会议SIRS诊断标准[12]：①体温 >38℃或<36℃；②心率>90次/min；③呼吸 >20次/min或过度呼吸PCO2<32mmHg；④白细胞>12 000/mm3或<4000/mm3或>10%杆状核。(3)试验组采用EGDT方案，对照组采用常规治疗方法。(4)原始资料完整、试验终点包含明确的病死率或住院时间和机械通气时间的统计。(5)语种为中文或英文。

1.3排除标准(1)摘要、病例报道、评论和综述类文章。(2)重复报告、信息太少及无法利用的文献。(3)未查找到原文或与原文作者联系未取得进一步补充数据的文献。(4)治疗未超过24h即发生死亡或出院者。(5)入院时已接受过液体复苏者。

1.4资料提取与质量评价采用两人独立评阅、交叉核对结果的方式进行资料提取及质量评价,如遇意见不一致，双方讨论或者请第三位研究人员共同决定，直到达成一致。若数据不完整联系作者进一步获得，尽量降低文献的发表偏倚。

1.5统计学处理应用RevMan5.2统计软件进行统计分析。(1)首先对所有符合纳入标准的研究进行数据转换，建立数据库。(2)进行异质性检验，计算Q值和I2统计量，若Q值统计量相应的P≥0.05,则表示研究结果间无统计学异质性，若P<0.05则表示研究结果间存在统计学异质性。统计量I2反应异质性部分在效应量总的变异中所占的比重，I2=0%时表示没有观察到异质性，I2统计量越大异质性越大，若I2≥50%则表示研究结果间存在明显的统计学异质性。综合考虑Q检验结果与I2统计量，判断研究结果的异质性,若研究结果间无统计学异质性则采用Peto Mantel-Haenszel(M-H法)固定效应模型进行数据合并,反之则采用随机效应模型进行数据合并。(3)计算合并的相对危险(relative risk，RR)及其95%可信区间(confidence interval，CI),绘制一般特征森林图。(4)更换效应模型，对纳入的文献进行敏感性分析。(5)绘制漏斗图分析纳入文献是否存在发表偏倚。

2　结果

2.1一般特征文献筛选过程见图1，按照检索策略共检索到相关文献1 235篇，根据纳入和排除标准，通过阅读摘要后有65篇文献，经过初筛，进一步阅读全文后，纳入35篇文献，排除数据无法利用的文献后，共纳入21项研究，共计6 369例患者，其中行EGDT治疗患者3 167例，常规治疗患者3 202例。纳入文献的基本情况详见表1。

通过数据库检索获得

相关文献(n=1 235)通过其他资源补充获得

相关文献(n=30)

剔除重后获得文献(n=82)

阅读文献和摘要

初筛(n=65)

阅读全文复筛(n=35)

纳入Meta分析的文献(n=24)综述(n=12)

学位论文(n=9)

病例报告(n=4)

会议文章(n=5)

数据不完整(n=5)；非随机对照试验(n=3)；

入院时已接受液体复苏(n=6)

图1　文献检索流程图

表1　纳入文献基本特征

注：EGDT：早期目标导向治疗；ICU：重症监护室；CVP：中心静脉压；MAP/MBP：平均动脉压；SBP：收缩压；UO：尿量；ScvO2：中心静脉血氧饱和度；h：小时；d:天；HB：血红蛋白；SVO2：混合静脉血氧饱和度；-：不清楚；HCT：血细胞比容；CI：心输出量；DO2I：氧供指数；VO2：耗氧量

2.2所纳入文献的风险偏倚的评估对所纳入的文献偏倚以Cochrane协作网的偏倚风险评价工具进行评估[31],包括：(1)随机序列的产生；(2)随机化隐藏；(3)盲法实施；(4)结果数据的完整性；(5)选择性报告研究结果；(6)其他偏倚来源;最终结果如图2与图3。

2.3Meta分析结果

2.3.1异质性检验对纳入研究的结果进行异质性检验，综合考虑Q值和I2统计量，评估早期目标导向治疗脓毒症或脓毒症休克患者的90 d病死率与机械通气时间所纳入的各研究间无明显异质性差异，文献来源同质(P>0.05 且I2<50%)，故采用固定效应模型进行RR值合并；而对于住院病死率、28 d病死率、60 d病死率及ICU住院时间所纳入的各研究间均存在明显异质性(P<0.05 且I2>50%)，故采用随机效应模型进行RR值的合并，异质性检验结果见表2。

表2　异质性检验结果

2.3.2早期目标导向治疗对脓毒症或脓毒性休克患者短期病死率的影响(住院病死率、28 d病死率)短期病死率(住院病死率、28 d病死率)(图4、图5)：11项研究[3,5,13,16,20,22,24,26-28,30]比较了EGDT组与常规治疗组之间住院病死率的情况，异质性检验Q=42.49，I2=76%，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示差异有统计学意义(RR=0.77，95%CI=0.60～0.99，P=0.04)，可认为EGDT方案能够降低脓毒症或脓毒性休克患者住院病死率。也有11项研究[3,5,14-15,17,19,21,23,25,29-30]比较了EGDT组与常规治疗组之间28 d病死率的情况，异质性检验Q=25.6，I2=61%，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示差异有统计学意义(RR=0.68，95%CI=0.55～0.86，P<0.01)，可认为EGDT方案能够降低脓毒症或脓毒症休克患者28 d病死率。

2.3.3早期目标导向治疗对脓毒症或脓毒性休克患者60 d病死率的影响4项研究[3,9,14,18]比较了EGDT组与常规治疗组对脓毒症或脓毒性休克患者60 d病死率影响的情况，异质性检验Q=13.79，I2=78%，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示差异无统计学意义(RR=0.83，95%CI=0.64～1.09，P=0.17)，尚不能认为EGDT方案能够降低脓毒症或脓毒性休克患者60 d病死率(图6)。

2.3.4早期目标导向治疗对脓毒症或脓毒性休克患者90 d病死率的影响4项研究[9,14,17-18]比较了EGDT组与常规治疗组对脓毒症或脓毒性休克患者90 d病死率影响的情况，异质性检验Q=0.39，I2=0%，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示差异无统计学意义(RR=0.99，95%CI=0.90～1.09，P=0.87)，尚不能认为EGDT方案能够降低脓毒症或脓毒性休克患者90 d病死率(图7)。

2.3.5早期目标导向治疗对脓毒症或脓毒性休克患者住院时间的影响6 项研究[5,18,20,22-23,28]比较了EGDT组与常规治疗组对脓毒症或脓毒性休克患者住院时间影响的情况，异质性检验Q=473.14，I2=99%，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示差异有统计学意义(MD=-3.24，95%CI=-4.49～-1.99，P<0.01)，可认为EGDT方案能够减少脓毒症或脓毒性休克患者的住院时间(图8)。

2.3.6早期目标导向治疗对脓毒症或脓毒性休克患者机械通气时间的影响4项研究[5,17-18,23]比较了EGDT组与常规治疗组对脓毒症或脓毒性休克患者机械通气时间影响的情况，异质性检验Q=3.42，I2=12%，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示差异有统计学意义(MD=-1.09，95%CI=-1.41～-0.77，P<0.01)，可认为EGDT方案能够减少脓毒症或脓毒性休克患者的机械通气时间(图9)。

2.4偏倚风险分析使用RevMan5.2软件对早期目标导向治疗脓毒症或脓毒性休克患者的各亚组所纳入的研究进行评价，并绘制漏斗图(图10～15)。

2.4.1早期目标导向治疗对脓毒症或脓毒性休克患者住院病死率影响的偏倚风险分析如图10所示，漏斗图对称欠佳，应用剪补法进一步校正可能存在的发表偏倚，估计缺失研究数量，剪补结果显示不需要补充额外研究，提示即使把未收集到的文献纳入也不影响本次研究结果，因此漏斗图的不对称性可能由于研究间异质性造成。

2.4.2早期目标导向治疗对脓毒症或脓毒性休克患者28 d病死率影响的偏倚风险分析如图11～图15所示，漏斗图基本对称，可认为早期目标导向治疗脓毒症或脓毒性休克患者28 d病死率、60 d病死率、90 d病死率、住院时间及机械通气时间所纳入的文献不存在发表偏倚。

图10　早期目标导向治疗对脓毒症或脓毒性休克患者住院病死率影响的漏斗图

图11　早期目标导向治疗对脓毒症或脓毒性休克患者28 d病死率影响的漏斗图

图13　早期目标导向治疗对脓毒症或脓毒性休克患者90 d病死率影响的漏斗图

图14　早期目标导向治疗对脓毒症或脓毒性休克患者住院时间影响的漏斗图

2.5敏感性分析敏感性分析是用于决定一个研究结果的敏感性或它对系统评价如何改变的一种分析方法，它评估数据和使用方法的不确定性假设如何影响合并结果的稳健程度[32]。在本项Meta分析中，根据各研究的不同特征对纳入文献结果进行了分层分析，来比较合并效应间的差异，另外使用去除单项研究法和选择模型分析法对于异质性较大的结果进行了敏感性分析，如图8所示，异质性检验Q=473.14，I2=99%，考虑存在高度异质性，通过去除Yealy等[18]这项研究或更换效应模型，最终发现结果的稳定性较好，最终考虑异质性可能与研究所处地区差异、研究中心的数量等因素有关。

3　讨论

通过对现有关于早期目标导向治疗(EGDT)对脓毒症或脓毒性休克患者疗效影响的RCT研究进行Meta分析，共纳入21项研究，共计6 369例患者。结果显示，与常规治疗相比，EGDT方案能够降低脓毒症或脓毒性休克患者住院病死率、28 d病死率、住院时间及机械通气时间。尚不能证实EGDT可降低脓毒症或脓毒性休克患者60 d及90 d病死率。即对于脓毒症或脓毒性休克患者实施早期目标导向治疗方案对短期死亡率(住院病死率、28 d病死率)及住院与相关治疗的时间(住院时间及机械通气时间)有着明显影响，而对于远期死亡率(60 d病死率及90 d病死率)无明显影响，因此本研究得出结论，早期目标导向治疗对于脓毒症或脓毒性休克患者的短期影响优于远期影响，改善患者早期生存率，对于此类患者仍然具有一定的临床意义。

液体治疗是脓毒症或脓毒性休克患者治疗过程中的重要内容，以EGDT方案{指初始复苏的最初6 h内达到以下目标：(1)中心静脉压8～12mmHg(1mmHg=0.133 kPa)；(2)平均动脉压(mean arterial pressure MAP)≥ 65mmHg；(3)尿量 ≥ 0.5mL·kg-1·h-1；(4)上腔静脉血氧饱和度或混合静脉血氧饱和度≥0.70或0.65}。为指导的液体治疗始终是重症与急诊医生所认可的方法。虽然至今国内外大多数研究认为EGDT方案可以降低脓毒症或脓毒症休克患者的病死率，改善预后情况[3,5-7]。但学术界对此观点仍有争论，近期研究显示EGDT方案对脓毒症或脓毒性休克患者的病死率并没有显著影响[8-10]。但通过本项Meta分析发现，对于脓毒症或脓毒性休克患者，EGDT方案仍然具有一定的意义。正如图4～图9所显示EGDT方案并非完全有利于脓毒症或脓毒性休克患者，EGDT方案可降低脓毒症或脓毒性休克患者住院病死率、28 d病死率、住院时间及机械通气时间，而对60 d病死率及90 d病死率并没有显著影响。因此，应客观地去认识EGDT方案，充分发挥EGDT方案的优势，改善不足之处，最终目的是去改善患者预后，提高生存率。脓毒症的治疗目标并非仅所指前述的中心静脉压、平均动脉压、尿量、上腔静脉血氧饱和度或混合静脉血氧饱和度这几项静态指标，应该认识到早期(包括尽早开始液体复苏，尽早开始使用抗菌药物等综合治疗措施)、目标导向治疗，这对于脓毒症或脓毒性休克患者的治疗才是极为重要的理念，也许对今后的临床诊疗也将会产生深远的意义。

在本研究也存在着不足之处：(1)本研究纳入的文献数量相对较少。(2)部分文献样本量较少。(3)本研究仅纳入中文文献和英文文献，可能存在选择偏倚。(4)此次研究收集的资料均为发表的文献，缺少灰色文献的证据，可能会造成潜在的发表偏倚。(5)本研究虽然进行了亚组分析，但仍没有找到一些异质性的原因，本研究认为，其他异质性的潜在来源可能是纳入人群的特征，如基线疾病状况和治疗方案。(6)此研究依照纳入标准，共纳入21项随机对照试验，进行亚组分析后，其中早期目标导向治疗对脓毒症或脓毒性休克患者住院时间的影响异质性较大(Q=473.14，I2= 99%)，经过敏感性分析，最终考虑可能与试验人群所处地区差异或研究中心的数量等因素有关。除此之外，在文献质量评价的过程中还发现许多研究对结局指标的界定和测量描述不清、报道结果的数据不规范、数据不够完整，导致大量的研究无法利用，使得本次研究的样本量受到了一定的限制。综上所述，EGDT方案能降低严重脓毒症或脓毒性休克患者的住院病死率、28 d病死率、住院时间及机械通气时间。但对于60 d病死率及90 d病死率并没有显著影响。由于本Meta分析存在以上不足，尚需更多设计严格、随访时间足够长的大样本、多中心RCT进行验证。

[收稿日期：2017-11-04]

(本文编辑张巧莲)