定量雾化器改良高渗盐水支气管激发试验在不同年龄段哮喘诊断中的价值研究

杨建雅，陈远彬，周明娟，曾金妹，吴蕾，李瀚，林琳*

哮喘是多种因素疾病，多以慢性气道炎症导致气道高反应为主要特征；包含随时间变化和加剧的呼吸道症状，如喘息、气急、胸闷、气促或咳嗽，同时存在可逆性呼气气流受限，是呼吸系统常见疾病，也是全球严重的健康问题。支气管激发试验是哮喘诊断和治疗评估必不可少的检查［1-3］，但肺功能指南推荐的组织胺和乙酰甲胆碱支气管激发试验［4］在全国各家医院被暂停用于临床检查，哮喘等呼吸系统疾病的诊治受到很大限制。广东省中医院率先开展了定量雾化器改良高渗盐水激发试验（简称改良激发试验）在哮喘中的诊断方法，本研究探讨改良激发试验在不同年龄段中的诊断应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年2月—2017年2月在广东省中医院门诊就诊的因临床疑诊哮喘而行改良激发试验的患者1 094例，其中男440例，女654例；年龄5～84岁，平均年龄（35.3±16.4）岁。根据世界卫生组织（WHO）关于年龄段的划分标准，将患者分为：5～17岁为少年组，共148例，其中男55例、女93例，平均年龄（9.8±3.4）岁；18～59岁为中青年组，共835例，其中男321例、女514例，平均年龄（35.8±10.6）岁；≥60岁为老年组，共111例，其中男36例、女75例，平均年龄（65.0±5.0）岁。3组患者性别比较，差异无统计学意义（χ2=1.526，P=0.466）。患者纳入标准：（1）X线检测胸片无异常；（2）既往未明确诊断哮喘或咳嗽变异性哮喘；（3）检查前按规定停用支气管舒张剂、激素类、抗过敏类药物。

1.2 研究方法

1.2.1 肺功能检测仪器及方法 所有患者采用德国耶格Master Screen Diffusion肺功能仪检测，按照我国最新肺功能检查指南操作［5］。主要检测指标：第1秒用力呼气末容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、呼气峰值流量（PEF）、用力呼气50%肺活量时的瞬间呼气流量（FEF50%）、用力呼气75%肺活量时的瞬间呼气流量（FEF75%）等。为避免性别、年龄、身高、体质量对受检者肺功能值的影响，肺功能指标通常采用实测值占预计值（Act/Pred）的百分比表示。

1.2.2 改良激发试验操作方法 患者经德国耶格APS Pro定量雾化激发试验系统吸入4.5%氯化钠雾化溶液，超声雾化与传统喷射雾化的特点比较见表1，该定量装置可设置受试者吸气时自动触发仪器而释放出激发剂，同时设定吸气起始后0.1 s开始给药、每次吸气给药时间0.6～0.8 s，通过计算机自动计算患者累计吸入的激发剂量。参照改良雾化吸入输出功率、吸入时间和肺内沉降率2%［6］计算每步吸入的量，设置每一步吸入的高渗盐水量分别为：15、30、60、120、240 mg，由于吸药量远大于组织胺（2.4 mg）和乙酰甲胆碱（2.5 mg）激发试验，更换大功率雾化杯（900 mg/min）以适用高渗盐水激发试验规程，详细规程与设置见表2。每次雾化吸入60～90 s后检测FEV1，如不符合质量控制的标准则重做，但每次雾化吸入的时间与前次雾化吸入时间间隔尽量不超过3 min，如果FEV1下降范围在10%～15%，则下一次雾化吸入剂量不变；如果FEV1下降＞15%，或已经达到最大剂量且FEV1下降≤15%，则该次激发试验终止，绘制每个吸入期的剂量-反应曲线。

1.3 支气管激发试验阳性率和不良反应评价 检查结束后时，对所有改良激发试验患者的阳性率和激发后出现的不良反应进行评价。改良激发试验阳性判断标准：检测过程中FEV1下降≥15%［6］。不良反应评价采用问卷形式，问卷内容包括：患者的基本资料、临床症状、体征、初步诊断、不良反应情况、处理方法、恢复时间等。其中，不良反应包括：咳嗽、胸闷、气紧、喘息、气促、咽痒、声嘶、心悸、手颤、呕吐、头晕、头痛、面红、指端麻木、唇周麻木、其他反应等。处理方法包括：（1）休息；（2）雾化吸入装置吸入速效支气管舒张剂；（3）吸氧；（4）其他。

表1 喷射雾化和超声雾化特点比较Table 1 Comparison of characteristics between spray atomization and ultrasonic atomization

表2 APS Pro定量雾化器吸入高渗盐水流程和设置Table 2 Procedure and setting of hypertonic saline inhalation delivered by the APS Pro nebulizer

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，正态分布的计量资料以（x±s）表示，非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，多组间比较采用非参数检验；计数资料的分析采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组肺通气功能基础值比较 3组FEV1/Pred、FVC/Pred、PEF/Pred、FEF50%/Pred、FEF75%/Pred比较，差异均无统计学意义（P>0.05，见表3）。

2.2 3组改良激发试验阳性率比较 患者改良激发试验阳性率为16.2%（164/1 094），其中少年组改良激发试验阳性率为35.8%（53/148），中青年组改良激发试验阳性率为11.1%（93/835），老年组改良激发试验阳性率为12.6%（18/111），3组改良激发试验阳性率比较，差异有统计学意义（χ2=60.201，P<0.01）。其中中青年组、老年组改良激发试验阳性率低于少年组，差异均有统计学意义（P<0.01）。

2.3 3组改良激发试验不良反应比较 3组患者行改良激发试验后，均未出现哮喘大发作等严重不良反应，常见的不良反应为咳嗽、胸闷、气紧、喘息、气促、咽痒等，均不需要药物治疗，症状能自行缓解，或者吸入万托林后症状可明显改善。3组胸闷、气紧、喘息、气促、咽痒、其他不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；3组咳嗽发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05，见表4）。

3 讨论

气道高反应性是气道对外界刺激产生的超过正常的过强反应，表现为气道平滑肌收缩，气道分泌物增加，气体流速受限，是哮喘重要的病理生理学特征。支气管激发试验有助于哮喘的临床诊断、病情判断及疗效评估，高渗盐水激发试验通过刺激气道表面黏膜，引起气道表面的细胞皱缩，支气管黏膜上皮细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞等细胞变性，释放组织胺、白三烯、前列腺素等多种炎性递质，间接引起支气管收缩的激发试验［7］。高渗盐水的渗透性可引起气道反应性，浓度越高，气道反应性越强［8］。有研究报道，高渗盐水激发试验无假阳性试验，与临床症状更为一致，在哮喘诊断中其特异性及敏感性较高，且安全可行［9-10］。

临床传统的高渗盐水激发试验是采用超声雾化的方法，应用超声波震动的原理将药液汽化成雾粒，随患者深而慢的吸气吸入终末支气管及肺泡。超声雾化产生的雾液颗粒直径为3.7～10.5 μm［11］，颗粒较大，容易沉降于大气道，较适合上呼吸道疾病患者；但雾液颗粒在下呼吸道的沉积较少，不利于痰液的排出，且需要患者较长时间保持深吸气的配合，易导致患者出现因轻度过度通气而出现的呼吸困难。同时由于超声雾化器为持续雾化输出，每个受试者吸入的量与其本人的呼吸频率、潮气量密切相关，无法定量定性计算气道高反应性，且持续输出的雾化颗粒散布到空气中对操作者、其他受试者有较大的影响，不利于临床常规开展。改良激发试验所用的APS Pro定量雾化器以压缩空气为驱动力，利用气流压力通过雾化杯将药物撞击成微小颗粒，并且通过电脑设置仅在潮气呼吸吸气相中段0.3～0.8 s给药，相对于超声雾化不间断雾化的方式更节省药物、可定量计算吸入的药量、减少产生的雾化颗粒扩散到测试室内影响操作医生或其他受试者。本研究所用APS Pro定量雾化器更换大功率雾化杯，雾化功率可达900 mg/min（一般雾化杯仅160～240 mg/min，适用于吸入总剂量较小的组织胺和乙酰甲胆碱支气管激发试验），产生的雾粒直径平均为4.5 μm，此直径的微粒能使药物迅速随气流进入肺内，以重力沉积和布朗运动方式弥散于支气管和肺组织，接触面广泛，患者吸入时用潮气量呼吸即可，即使无法做深呼吸的气促患者也能配合，适合更多患者进行测试。

表3 3组肺通气功能基础值比较（±s，%）Table 3 Comparison of 5 most common parameters of pulmonary ventilation function between 3 groups

表3 3组肺通气功能基础值比较（±s，%）Table 3 Comparison of 5 most common parameters of pulmonary ventilation function between 3 groups

注：FEV1/Pred=第1秒用力呼气末容积实测值占预计值百分比，FVC/Pred=用力肺活量实测值占预计值百分比，PEF/Pred=呼气峰值流量实测值占预计值百分比，FEF50%/Pred=用力呼气50%肺活量时的瞬间呼气流量实测值占预计值百分比，FEF75%/Pred=用力呼气75%肺活量时的瞬间呼气流量实测值占预计值百分比

组别 例数 FEV1/Pred FVC/Pred PEF/Pred FEF50%/Pred FEF75%/Pred少年组 148 95.4（85.7，100.7） 99.0（89.6，106.1） 91.4（84.7，106.7） 75.8（64.4，86.8） 57.6（43.7，78.7）中青年组 835 92.4（85.6，102.4） 98.0（90.4，103.7） 98.4（89.5，108.0） 78.4（57.3，95.3） 54.6（40.6，82.9）老年组 111 94.9（85.6，101.2） 98.9（90.4，104.1） 95.0（86.2，107.0） 76.8（60.8，88.5） 57.4（42.2，78.7）Z值 0.046 0.015 3.413 0.137 0.005 P值 0.977 0.993 0.182 0.934 0.998

表4 3组行改良激发试验不良反应发生率比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of adverse reactions secondary to the modified bronchial provocation test between the 3 groups

本研究结果显示，改良激发试验适合各年龄段哮喘患者的诊断；3组组间比较，少年组改良激发试验阳性率高于中青年组及老年组，表明改良激发试验对少年组气道反应的敏感性更高。但由于本研究少年组和老年组样本量较成年人少，所以数据分析有可能存在偏差，期待未来能有更大样本量的数据支持临床，为哮喘的诊断提供更好的技术。

综上所述，改良高渗盐水激发试验适合不同年龄段哮喘患者的诊断，尤其适用于儿童，且相对安全，便于实施，在目前乙酰甲胆碱和组织胺被暂时停用的情况下，适合临床尤其在儿科哮喘诊断中的推广应用。

高渗盐水支气管激发试验在临床应用已有30多年历史，有特异性高、敏感度高、安全经济、操作简单等优点。本研究采用的改良激发试验在继承传统高渗盐水激发试验优点的基础上，采用定量雾化的方式能定量计算吸入药物的剂量，不仅能为科研及临床提供可量化的观察指标，也为哮喘提供更为优化的诊断技术。

本文无利益冲突。

［1］Global Initiative for Asthma.The global strategy for asthma management and prevention［EB/OL］．（2014）．http：//www.gina asthma.org.

［2］中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案）［J］．中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：177-185．DOI：10.3321/j.issn：1001-0939.2008.03.007.The Asthma Group of the Chinese Medical Association of Respiratory Diseases.Guidelines for the prevention and treatment of bronchial asthma（the definition，diagnosis，treatment and management of bronchial asthma）［J］．Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases，2008，31（3）：177-185．DOI：10.3321/j.issn：1001-0939.2008.03.007.

［3］屈蕾蕾，达春和，刘丽君，等．支气管激发试验预测支气管哮喘患者治疗的远期预后分级［J］．中国全科医学，2015，18（8）：960-962.DOI：10.3969/J.iSSn.1007-9572.2015.08.025.QU L L，DA C H，LIU L J，et al.Assessment of bronchial provocation test in predicting long-term prognostic scale of bronchial asthma patients［J］．Chinese General Practice，2015，18（8）：960-962.DOI：10.3969/J.iSSn.1007-9572.2015.08.025.

［4］中华医学会呼吸病学分会肺功能专业组.肺功能检查指南（第三部分）—组织胺和乙酰甲胆碱激发试验［J］．中华结核和 呼 吸 杂 志，2014，34（8）：566-571．DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2014.08.003.Lung Function Group of the Chinese Medical Association for Respiratory Diseases.Guidelines for the examination of lung function（third part）—histamine and methacholine provocation test［J］．Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases，2014，34（8）：566-571．DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2014.08.003.

［5］中华医学会呼吸病学分会肺功能专业组.肺功能检查指南（第二部分）—肺量计检查［J］．中华结核和呼吸杂志，2014，62（7）：481-486．DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2014.07.001.Lung Function Group of the Chinese Medical Association for Respiratory Diseases.Guidelines for the examination of lung function（second part） —pulmometer examination［J］．Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases，2014，62（7）：481-486．DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2014.07.001.

［6］何权瀛，林江涛.现代呼吸系统疾病诊断学［M］．北京：中国协和医科大学出版社，2002：314.HE Q Y，LIN J T.Modern respiratory disease diagnostics［M］．Beijing：China Union Medical University Press，2002：314.

［7］KAZANI S，SADEH J，BUNGA S，et al．Cysteinyl leukotriene an-tagonism inhibits bronchoconstriction in response to hypertonic saline inhalation in asthma［J］．Respir Med，2011，105（5）：667-673．DOI：10.1016/j.rmed.2010.11.025.

［8］邓辉.高渗盐水激发试验对哮喘的诊断价值［J］．实用临床 医 学，2005，6（4）：36-37．DOI：10.3969/j.issn.1009-8194.2005.04.016.DENG H.Diagnosis value of hypertonic saline challenge on asthma［J］．Practical Clinical Medicine，2005，6（4）：36-37．DOI：10.3969/j.issn.1009-8194.2005.04.016.

［9］CHOI I S，HONG S N，LEE Y K.Ashmatic airway inflammation is more closely related to airway hyperresponsiveness to hypertonie saline than to methacholilie［J］．Korean J Intem Med，2003，18（2）：83-85．DOI：10.3904/kjim.2003.18.2.83.

［10］徐磊，李国华，付秀华，等．10%高渗盐水激发试验对哮喘的诊断价值［J］．临床肺科杂志，2014，19（6）：1013-1015．DOI：10.3969/j.issn.1009-6663.2014.06.016.XU L，LI G H，FU X H，et al．Diagnosis value of 10% hypertonic saline challenge on asthma［J］．Journal of Clinical Pulmonary Medicine，2014，19（6）：1013-1015．DOI：10.3969/j.issn.1009-6663.2014.06.016.

［11］成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家组.成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识［J］．中国呼吸与危重监护杂志，2012，11（2）：105-110．DOI：10.3969/j.issn.1671-6205.2012.02.001.Expert Group on Nebulization and Inhalation for Chronic Airway Diseases in Adults.Expert consensus on the treatment of adult chronic airway diseases by nebulization and inhalation therapy［J］．Chinese Journal of Respiratory and Critical Care