中药活性成分介导的lncRNA在抗肿瘤方面的研究

贾婷婷，周菊华，李延敏，邵艳霞，郭 鸽

（鲁东大学，山东 烟台 264025）

1 长链非编码RNA的概况

lncRNA，长度大于200个碱基分子，没有蛋白质编码功能，缺少长阅读框架，经常呈现二级或三级结构，造成它这种复杂的结构繁杂的种类的原因，可能是因为蛋白质编码基因的损坏、重构、合并，也可能是临近的ncRNA的整合[1]。除此之外，lncRNA广泛分布于真核生物体内，不仅仅局限分布于细胞核的染色质中，在部分膜性细胞器内也可以获得，它是锚定在膜细胞器上发挥作用的。lncRNA的生物学功能复杂多样且差异显著[2]，这是由它们自身保守性相差极大的结构所决定的[3]。

长久以来，lncRNA被当作是不具备生物学功能，仅仅是因为RNA聚合酶Ⅱ在参与转录的过程中代谢下来的副产物，是基因转录的“噪音”[4]。但是，随着人们对lncRNA不断地深入研究和了解发现，lncRNA在生物体内起着不可替代的重要作用，生物学功能作用广泛，必不可少[5]。这些功能可能有：参与基因印迹的调控，参与染色体修饰、构建和转录调控，参与剪接、翻译过程和构建细胞的完整结构[6]，参与干细胞重组和心源性休克反应等[7]。根据相关研究人员的研究结果，现总结lncRNA的作用方式图。

图1 长链非编码RNA的作用方式

（1）在上游启动子区转录，干扰邻近蛋白编码基因的表达[8]；（2）抑制RNA聚合酶Ⅱ，影响基因表达[9]；（3）与编码蛋白基因的转录本形成互补链，干扰mRNA的剪切[10]；（4）在Dicer酶的参与作用下产生siRNA（小干扰RNA），调控基因的表达[11]；（5）与某些特定蛋白相结合调节其活性；（6）与蛋白质结合形成核酸蛋白质复合体；（7）结合在特定蛋白上从而改变该蛋白的胞质定位；（8）作为小分子RNA的前体分子[11,12]。

2 中药活性成分调控lncRNA抗肿瘤

2.1 白藜芦醇苷

白藜芦醇苷（polydatin，PDT）普遍存在在植物中，主要是从虎杖（草本植物蓼科蓼属）根茎中提取出来的有效活性成分[13]。很多我们日常生活中常能见到的东西都含有白藜芦醇苷：如决明、葵芦、葡萄、桑果和花生等。根据中医学的研究表明，白藜芦醇苷的药理作用繁杂，作用在人身上能够保护心肌细胞活力、改善血液微循环、护肝养肝等多种医疗保健作用[14]，在对提高人的机体免疫能力方面有重要的药效。

随着科学技术和生物学研究技术的进步，研究人员发现lncRNA在多种生物学过程中发挥调控基因表达的作用的能力越来越突出[15]，吸引了大量生物科学家的关注。同时，大量的研究结果显示，许多lncRNA的异常表达或功能失调与肿瘤的发生有着很大的联系[16]。根据孙海榕等人的研究，首先建立出大鼠的肝癌动物模型，之后用白藜芦醇苷处理肝癌模型，在检测结果中发现，他们第一次检测到低表达的HULC，并且这种差异结果是显著地，具有统计学差异（P＜0.05），是有效的。实验人员构建出HULC的siRNA，此实验采用SMMC7721和HepG2这两种细胞，通过敲低细胞中HULC的表达，得出检测结果。根据结果显示，这两种肝癌细胞的增殖和侵袭同时受到明显的抑制[17]。白藜芦醇苷处理细胞和过表达HULC，这两种实验操作同时进行处理时，结果显示，两种肝癌细胞的增殖和侵袭能力明显得到增高，并且恢复到没有经过白藜芦醇苷处理细胞的水平[17]。此次实验结果表明，白藜芦醇苷的作用机制很可能是通过抑制HULC的表达而降低人肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力的（见图二）。

2.2 姜黄素

姜黄素（Curcumin），顾名思义就是从植物姜黄里提取出的一种化合物，它在姜黄中所占比例最高，也存在于别的姜科植物中，是某些姜科植物根茎中特有的。目前发现，姜黄素有多种重要的药理活性功效：抗肿瘤、降血脂、抗炎、抗动脉粥样硬化等[18]。许多体外研究已经发现，姜黄素具有诱导多种肿瘤细胞凋亡的作用，包括肺癌、前列腺癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤[19]，但是目前对于姜黄素是通过何种分子诱导癌细胞凋亡，又是通过何种通路发挥凋亡作用的分子机制的研究报道却相对较少。lncRNA具有潜在的多种多样的生物学功能，与抑癌、抗癌基因的表达调控和相关信号通路的转导有重要联系，同时它与多种药物的抗癌机制也密切相关。过亿等研究人员的研究发现：通过使用姜黄素刺激肝癌细胞HepG2，然后检测lncRNA表达谱的变化，从而筛选得到差异化表达的lncRNAAK125910，并对AK125910在姜黄素刺激肝癌细胞后引起其凋亡中所起到的调控作用进行深入探究[20]。

根据他们的探究，在通过姜黄素处理肝癌细胞后分析lncRNA表达谱的变化，结果筛选出表达改变且具有统计学意义的lncRNA128条。其中有8条lncRNA变化最明显，这里面表达差异化最显著的是lncRNA AK125910，上调倍数最大，达到了7.62倍，这表明lncRNA AK125910可能参与了姜黄素诱导肝癌细胞凋亡的作用过程（见图二），可能与肝癌细胞对姜黄素凋亡诱导作用的敏感性相关，通过使用生物信息学工具预测lncRNA AK125910的靶基因[20]，深入研究lncRNA AK125910调控靶点基因，对发现肝癌的发生发展机制和新药筛选具有重要的实验价值和临床价值。

图2 两种中药活性成分对肿瘤的作用图

3 其它抗肿瘤的中药有效成分

黄芪多糖（astraglus polysaccharides，APS）是从中药黄芪中提取出来的一种生物活性有效成分，黄芪是一种应用比较广泛的中药成分。许多的实验研究显示：黄芪多糖除了具有增强机体免疫能力、抗炎症、延缓衰老、降血糖等功效外[21-23]，对某些由肿瘤、药物等各种原因引起的免疫能力低下的动物来说，更是能够提高其免疫功能[24]。紫杉醇是从短叶红豆杉的树皮中所提取分离出来的一种二萜类生物碱成分，是一种有效的中药植物抗癌药[25]。紫杉醇在临床应用方面比较广泛且具有良好的耐药性，并且对于多种临床恶性肿瘤具有良好的疗效[26]，尤其是对于晚期卵巢癌的治疗更是有显著疗效[27]。大豆异黄酮（isoflvone）是从豆科植物中提取出来的的一种黄酮类化合物，具有一定的抗癌作用[28]。根据李易伟等研究人员的研究显示，经过大豆异黄酮处理过的胰腺癌细胞和前列腺癌细胞，能够通过上调miRNA-146a、miRNA-29a和miRNA-1256的表达，[29]从而抑制胰腺癌和前列腺癌细胞的增殖和迁移[30]。

除此之外，研究人员还发现了丹参、地榆、茯苓、重楼及半枝莲等等许多具有抗肿瘤作用的中药成分，这对我们今后研究中药抗肿瘤的活性成分提供了借鉴和帮助。

4 总结和展望

纵观目前的中药抗肿瘤研究的成果来看，利用中药来治疗肿瘤有许多优点：副作用小、安全有效、不良反应小、不容易产生耐药性等。除此之外，我国中药资源丰富且中医发展历史悠久，在理论与实践经验上比较完善。如何充分利用这些优势研究出安全有效、毒副作用小的抗肿瘤药物，是广大中医学研究人员的重中之重。中药能够起到治疗肿瘤的作用是多种有效活性成分综合作用的结果，因此，研究出中药有效活性成分的抗肿瘤机制，在利用中药有效治疗肿瘤方面具有重要而深远的意义。

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