造影剂肾病防治的研究进展

高照 黄奕君 综述 许晋川 审校

(海南省人民医院，海南 海口 570311)

造影剂肾病(CIN)是各种碘造影剂相关诊疗措施的主要并发症，更是以经皮冠脉介入术(PCI)为代表的各种动脉导管造影诊疗技术的常见并发症，是患者预后不良的重要标志。高龄、糖尿病、慢性肾病是急性冠脉综合征的常见合并症，也是CIN的高危因素，如何防治高危人群PCI治疗的CIN并发症，一直以来是心血管介入医生关注和研究的热点问题。

1 CIN的诊断

CIN，又称造影剂诱导的急性肾损伤(CI-AKI)，被定义为造影剂暴露后48～72 h血肌酐绝对值较基础值升高≥0.5 mg/dL(44.2 μmol/L)或相对升高≥25%，并排除其他可能引起肾损害的原因[1]。与2012年KDIGO指南急性肾损伤(AKI)的诊断标准[2][血肌酐48 h内升高≥0.3 mg/dL(26.52 μmol/L)，或7 d内高于基础值的1.5倍，或尿量<0.5 mL/(kg·h)超过6 h]相比，更加强调造影剂诱导的短时性和高峰值性。

由于血肌酐通常在病变累及到肾小球时才升高，且是一个累积升高的过程，不能反映肾小管的早期损伤，人们对新的AKI标志物进行了大量研究，如胱抑素C、肾损伤因子-1(KIM-1)、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)、肝脏型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶等。由于不同病因诱导的AKI的病理机制及肾小管的易损部位不同，新的肾小管损伤标志物在反映不同AKI早期损伤的敏感性和特异性方面各不相同，如KIM-1由近曲小管的去分化上皮细胞表达，尿KIM-1检测对心胸外科术后的AKI敏感，但对败血症的肾损伤及严重程度不敏感；尿L-FABP对心胸手术、感染的AKI严重程度具有高敏感性和特异性，但在慢性肾病患者中也升高，导致两者临床上难以鉴别；血NGAL，尤其是尿NGAL在缺血、肾毒性、造影剂暴露等不同临床情况的AKI极早期(2～3 h)会迅速升高，但感染、年龄、糖尿病、高血压对NGAL值也有影响[3-4]。何种早期损伤标志物对CI-AKI更具敏感性和特异性，尚无相关比较研究。新的标志物存在人群正常值范围和截断值不确切、试剂盒不统一等缺陷，故24 h内的连续检测升高对早期诊断的意义更大，而血肌酐作为肾的功能标志物仍是评估肾功能损伤的金标准[4]。Harjai等[5]根据血肌酐的变化将CIN的严重程度进行了分级：轻度和中度的血肌酐变化绝对值均<0.5 mg/dL(44.2 μmol/L)，相对值升高分别<25%和≥25%，重度的血肌酐变化绝对值≥0.5 mg/dL(44.2 μmol/L)，该分级与6个月主要不良心血管事件(MACE)和死亡率存在负相关，分别为MACE 12.4%、死亡率 10.2%(轻度)；MACE 19.4%、死亡率 10.4%(中度)；MACE 28.6%、死亡率 40.9%(重度)。

2 CIN的危害和后果

CIN的病程可长可短，病情可轻可重，虽然大多数CIN患者血肌酐1～4周内可恢复至基线水平，但不能单纯地认为CIN的发病是一种良性的、一过性的肌酐增高。Miaoli等[6]的随机前瞻性研究显示在估算的肾小球滤过率(eGFR)<60 mL/min的PCI患者中CIN的发生率为12.1%，其中18.6%的患者3个月后肌酐清除率(creatinine clearance,CrCl)仍较基础值减少25%以上，AKI演变为持续性，而持续性肾损伤与患者5年死亡率、心血管事件和血透事件呈正相关，有的需要长期血液透析或肾移植；PCI术后并发CIN的患者院内和1年的死亡率增加2～5倍[1]。CIN是导致肾功能急剧恶化的元凶，是患者近/远期心血管事件及肾脏不良事件增加的标志，对CIN高危患者的早期强化干预十分重要和关键。

3 CIN的风险分层

CIN在普通人群中并不常见(发病率<2%)，但在高风险人群中发病率可达50%[7-8]。CIN的危险因素主要来自患者的情况(如高龄、糖尿病、慢性肾病、心力衰竭发作、低血压、ST段抬高型急性心肌梗死)和造影术的相关因素(如造影剂用量或碘含量、渗透压、黏滞度以及动脉给药方式)，也与合并用药情况、临床背景(如脓毒血症、感染、贫血)有关。2004年(新型造影剂普及前)报道的Mehran评分综合了上述两方面主要危险因素，但局限性在于其计算必须在造影术后，不能进行术前风险分层[7]。2010年报道的基于1 218例患者术前基本情况的Maioli评分示低风险(0～3分)、中等风险(4～6分)、高风险(7～8分)和极高风险(≥9分)的分层分别对应CIN风险率为1.1%、7.5%、22.3%和52.1%[8]。2013年基于68 573例人群的 Gurm评分进一步纳入了患者PCI术前的冠心病症状、PCI指征和PCI类型等数据，采用计算机计算模式预测更加精确(https://bmc2.org/calculators/cin)，低风险(<1%)、中等风险(1%～7%)和高风险(>7%)的CIN风险率分别为0.51%、2.83%和12.99%[9]。2014年中国研究者基于2 998例2型糖尿病和慢性肾病患者数据报道的简易AGEF评分(Age、eGFR、EF)示低风险(≤0.92)、中等风险(0.93～1.16)和高风险(>1.16)的风险分层分别对应CIN风险率为 1.1%、2.3%和5.8%[10]。

多项大型临床研究显示经动脉注射造影剂较静脉给药(增强CT)的CIN风险更大，可能的解释除了经动脉注射造影剂的碘浓度高峰值更高外，还与经导管的血管成像涉及主动脉内的操作可能引起血压下降或肾微血管栓塞，被误认为是造影剂引起的肾损伤有关，故另有“导管相关性肾病”的说法；与普通CT组比较，经静脉造影的增强CT组AKI的发生率相同或更低，即使在糖尿病和肾功能不全的亚组分析中也无升高，部分研究显示仅在eGFR<30 mL/min的严重肾衰竭患者中会增加AKI的发生[11]。目前PCI治疗中常用的新型非离子型造影剂包括低渗(600～900 mOsmol/L)的碘海醇、碘普罗胺、碘帕醇和等渗(280～320 mOsmol/L)的碘克沙醇；随着渗透压的减少，造影剂分子结构及分子量增加，黏滞度增加。高渗透压和高黏滞性都是CIN的危险因素，meta研究显示等渗型造影剂较低渗型造影剂并无显著优势的原因考虑与之有关[12]。Laskey等统计了造影剂用量V(mL，包含不同造影剂)与CrCl(mL/min)的比值，认为V/CrCl>3.7是CIN的独立危险因素[1]。由于不同造影剂的碘含量不同，Keaney等[13]采用造影剂碘含量(g)与eGFR的比值进行评估，认为比值≤1.42(最好1.0)较安全。

4 CIN的病理生理机制

目前认为CIN是肾血管和肾小管相互作用的结果，氧化应激及炎症是其主要病理生理机制，而主要损伤部位在外髓质层的髓袢[1,14-15]，见图1：(1)造影剂引起肾内血管收缩，肾髓质血流减少，肾组织缺血缺氧。生理状态下局部的NO、前列腺素(PGs)和腺苷对微循环的扩张发挥了重要作用，完善的肾脏代偿功能可通过提高髓质血流使造影剂很快被排出；但在糖尿病肾病、高血压肾病、心肾综合征、老龄性肾功能减退、痛风性肾病、动脉硬化性肾病、长期服用非甾体类消炎类药物等各种慢性肾病早期已存在肾组织微血管内皮舒张功能障碍，NO和PGs代谢紊乱，对大量的造影剂应激易感，从而诱发AKI。(2)造影剂的渗透性利尿作用增加了肾小管的重吸收负荷，肾小管的需氧量增加。尤其是亨氏袢的髓袢升支粗段所在的外髓质层最容易受影响，该段的主动重吸收功能耗氧量大，富含线粒体，而与直小血管距离较远，获氧量有限，细胞缺氧和线粒体损伤最为严重。(3)碘造影剂的毒性作用可直接损伤血管内皮细胞和肾小管上皮细胞[16-17]。而肾小管的浓缩作用使其毒性增强、黏稠度增加，甚而引起小管阻塞。(4)氧化应激损伤，细胞组织坏死，释放大量内源性致炎因子，过度的自身无菌性炎性信号通路被激活[18]，反过来又加重髓质缺血缺氧和氧化应激，形成恶性循环，成为一过性造影剂应激结束后，损伤持续进展的病理机制。

对于肾组织细胞而言，经历了造影剂毒性损伤、氧化应激损伤和坏死组织继发的无菌性炎性损伤的三重打击，分子机制涉及核因子E2-相关因子(Nrf2)和NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体、核因子κB(NF-κB)、蛋白激酶B(Akt)、c-Jun氨基末端激酶1和2(JNK1/2)信号传导及转录激活因子(STAT)、半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶等，与氧化应激、炎症、细胞存活、增殖、凋亡等信号通路相关[19-21]。

图1 CIN的病理生理机制

5 CIN的防治现状及存在的问题

5.1 防治现状[22]

最新PCI指南推荐对所有拟行PCI的患者进行风险评估，低风险的患者可仅口服水化预防；中高危风险的患者重新权衡碘造影术的必要性，如仍有必要进行。Ⅰ类推荐以下三点：(1)停用有肾毒性的药物24 h，二甲双胍48 h，术后监测48～72 h的血肌酐，待排除CIN后可重新用药。二甲双胍本身并没有肾毒性，为避免CIN发生时引起乳酸酸中毒而停用[1]。(2)充分的生理盐水静脉水化以稀释造影剂是目前最有效的预防措施。标准的水化方案是生理盐水1～1.5 mL/(kg·h)术前水化12 h，术后水化至24 h，对于有容量限制的心力衰竭患者可选用生理盐水或1.26%碳酸氢钠3 mL/(kg·h)术前水化1 h，术后1 mL/(kg·h)水化6 h。碳酸氢钠可能通过碱化尿液清除氧自由基、缺乏被认为有缩血管作用的氯离子而有额外的保护作用，但各项临床试验的结果尚不支持碳酸氢钠更有优势[1]。(3)术中尽量减少新型造影剂的用量。造影剂用量<4 mL/kg或V/CrCl<3.4被认为是可以接纳的。对PCI术复杂性的预估及有经验者进行操作都有利于减少造影剂的使用。

Ⅱ类推荐可考虑以下措施：(1)可以短期高剂量他汀治疗(Ⅱa/A)。于造影前至少24 h内大剂量给予瑞舒伐他汀40/20 mg 或阿托伐他汀 80 mg 或辛伐他汀80 mg。中国近3 000例的多中心随机临床研究TRACK-D显示围手术期(术前2 d+术后3 d)给予瑞舒伐他汀10 mg较空白对照组可减少糖尿病和慢性肾病 2期～3期(约eGFR 30～90 mL/min)患者的CIN风险[23]；(2)优先选择等渗型造影剂(Ⅱa/A)；(3)非常高危的CIN或因心力衰竭而标准水化治疗不能实施的患者，可以考虑呋塞米联合匹配的水化治疗。初始给予250 mL/30min(心力衰竭时≤150 mL/30min)静脉泵注，继而推注0.25～0.5 mg/kg呋塞米使尿量≥300 mL/h后再行PCI，并维持尿量直至术后4 h，RenalGuard系统可自动根据尿量控制等量生理盐水的输入(Ⅱb/A)；(4)有严重慢性肾病的患者，可考虑术前预防性血液滤过，使液体置换率保持1 L/h而总液体量无丢失，生理盐水静脉水化至术后24 h(Ⅱb/B)。

不推荐以下治疗：(1)不推荐氮乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)替代静脉水化治疗(Ⅲ/A)，但可以联合应用；(2)不推荐用0.84%碳酸氢钠替代生理盐水静脉水化(Ⅲ/A)；(3)不推荐严重的慢性肾病患者常规行预防性血液透析(Ⅲ/B)。

其他潜在的CIN防治药物，包括维生素C、茶碱、伊洛前列腺素、前列腺素E1、曲美他嗪、心房钠尿肽等[1]，临床疗效尚不确切或需大样本高质量的临床研究循证。

5.2 存在的问题

从现有的循证和指南推荐中可以看出预防性水化治疗是CIN防治的基石，药物干预效果均不确切，在无副作用的条件下可以联合水化治疗应用；对于不能耐受水化治疗或行急诊PCI没有时间水化治疗的高危患者而言，没有任何有效的干预手段。CIN的防治亟需进一步的研究，改进治疗用药。

6 CIN可能的保护策略

目前CIN的干预研究可划分为三大类：直接的肾脏保护药物，水化治疗的优化和造影剂给药/清除方法。

6.1 直接的肾脏保护药物

针对CIN的病理机制，可从以下几个方面考虑减轻CI-AKI：(1)增加肾髓质的供血供氧。目前还没有理想的选择性扩张肾内血管的药物，低剂量多巴胺、肾特异性的多巴胺D1受体激动剂非诺多巴胺(fenoldopam)[24]以及前列腺素的研究均未见对CIN的保护作用。(2)提高肾组织应激状态下的抗氧化能力。氧化应激本质是细胞内氧化和抗氧化平衡体系的失衡，在氧化水平病理性升高的同时，通过急性期用药快速提高细胞的抗氧化能力，可能减少细胞在氧化应激中遭受自由电子的破坏。虽然还没有循证依据一致支持某种专一性抗氧化剂(如NAC、维生素C)能有效防治CIN，但大量研究已提示抗氧化治疗策略对CIN的保护作用，如一些小的随机对照研究显示了远端缺血预适应的CIN保护作用[25]；曲美他嗪可通过改善线粒体的有氧代谢，在相对低风险的CIN患者中获得较为明显的预防效果[26]。药物干预除了外源性提供稳定氧自由基的质子，还应激活细胞自身的抗氧化信号通路(如Nrf2/HO-1通路)，提高细胞持久的抗氧化能力。(3)减轻损伤后的自身炎性反应。细胞损伤诱发的无菌性炎性反应是肾损伤扩大的重要机制，对炎症通路(如NLRP3炎性小体/IL-1β通路)的干预可与抗氧化机制协同发挥保护作用，如大剂量他汀治疗。

对CIN病理生理机制的深入研究，从中发掘可急性期安全用药，且同时对细胞抗氧化和抗炎症信号通路都有干预效能的药物，可能获得更好的疗效。

6.2 水化方案的优化

水化的难点就在于静脉水化的速率和总量，水化不足会增加CIN风险，过度水化又会诱发肺水肿。目前有两种水化优化方案在临床试验中进行了验证：(1)左室舒张末压力(LVEDP)引导下的容量扩张。POSEIDON随机对照试验(n=396)显示LVEDP引导下的容量扩张在eGFR<60%的PCI患者中操作安全，且明显降低CIN的发病(6.7% vs 16.3%)[27]。该策略在中国STEMI直接PCI患者中的临床试验也正在开展中[28]。(2)维持高尿流率的液体置换体系(RenalGuard System)。该体系可监测并平衡调节静脉生理盐水和呋塞米的剂量，使尿量从PCI术前至术后4 h保持在300 mL/h以上。REMEDIALⅡ临床研究(n=292)显示较等渗碳酸氢钠+静脉NAC，RenalGuard+静脉NAC可降低eGFR<30%的高危患者的CIN发病率(11% vs 20.5%)[29]，并推荐术中最佳目标尿流率应≥450 mL/h[30]。MYTHOS试验(n=170)也显示RenalGuard System较常规1 mL/(kg·h)生理盐水PCI术前/后12 h水化方案，可降低eGFR<60%PCI患者的CIN发病率(4.6% vs 18%)[31]。

6.3 造影剂的给药/清除技术的改进

新型造影剂自动注射装置较手工注射可通过减少造影剂负荷量，进一步减少CIN的发生[9]。尽快清除循环中的造影剂有利于防治CIN的发生，但相较于预防性血液透析并没有CIN保护作用，围PCI期预防性血液滤过显示出CIN的防治作用，可能与优化循环血容量保护有关，但这种资源高耗性干预通常只用于极高危的患者(如术前已常规血液透析的晚期肾病患者或严重慢性肾病需要行复杂PCI治疗的患者)[11,22]。

7 结语

CIN作为一个非常有意义的临床和健康经济学问题常常被人们低估，虽然看似一过性损伤，但CIN可演变为持续的严重肾损伤、终末期肾衰竭和不良心血管结局。目前的干预措施(避免脱水、撤用有肾毒性的药物和减少造影剂负荷量)防治效果十分有限。对精准的CIN风险预评估、新的高效药物干预和特异敏感的CIN早期损伤标志物的进一步研究，将为CIN高危患者减少心肾不良结局带来福音。

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