真武汤合桂枝茯苓丸对慢性心力衰竭患者hs-CRP、TNF-α、IL-6的影响*

2018-06-02胡黎文杜怡雯王皓霖杨德钱赵凤林

中国中医急症 2018年5期

胡黎文杜怡雯王皓霖陆进杨德钱赵凤林△

（1.湖南中医药大学，湖南长沙 410208；2.重庆市垫江县中医院，重庆 408300）

慢性心力衰竭（CHF）作为各种心血管疾病发展终末期阶段，预后差，死亡率高，治疗难度大。CHF是一种病因多样、病理机制复杂的临床综合征，可由各种心血管疾病、心肌病变引起，其病机目前无统一定论，处于不断深入、拓展阶段，由最初水液潴留、血流动力学指标改变到后续的神经体液调节紊乱及心室重构占主体地位，以及目前心肌能量代谢障碍机制成为热门研究［1］。目前西医治疗最佳方案以“黄金三角”为主，即ACEI、β受体阻滞剂及醛固酮拮抗剂，此3类药物已作为心衰治疗指南［2］中Ⅰ类证据A级推荐药物。尽管目前心衰治疗已有很大进展，但心衰患者死亡人数扔持续增加。目前中医治疗心衰成为改进心衰治疗方案的一个突破口，大量临床数据显示中药在改善心衰症状，提升心功能等方面有显著疗效。因此，挖掘、探索中药治疗CHF，提供治疗CHF新思路有重要意义。本研究通过观察真武汤合桂枝茯苓丸治疗CHF患者，观察真武汤合桂枝茯苓丸对CHF患者超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）的影响及临床观察。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）诊断标准：西医诊断标准［3］参照2014中华心血管病杂志编辑委员会制定的“中国心力衰竭诊断和治疗指南”中CHF诊断标准及心功能分级标准。中医诊断标准［4］主症心悸气短，动则喘甚；肢体浮肿。次症畏寒肢冷；尿少腹胀；咳嗽呕逆。舌质淡胖、暗红或有瘀点、瘀斑，苔白腻或滑。脉沉细或结代。2）纳入标准：符合西医诊断标准，心功能分级为的Ⅱ～Ⅳ级；中医辨病为心衰病，辨证肾阳亏虚证；年龄40～80岁，包括40岁、80岁；知情同意。3）排除标准：年龄＜40岁或年龄＞80岁者；急性肺水肿或急性血流动力学紊乱者；近3个月内发生急性冠脉综合征者；存在左室流出道梗阻（主动脉瓣、二尖瓣狭窄，左室肥厚）未修补的瓣膜病致明显血液动力学指标改变、大动脉瘤、夹层动脉瘤患者；缩窄性心包炎、明显的瓣膜病变、先天性心脏病、重度肺动脉高压患者、实施心脏再同步化治疗患者；心功能Ⅰ级、合并难治性高血压、或伴有重度传导阻滞、房扑、房颤、病态窦房结综合征等严重心律失常者；伴有严重感染性疾病者；严重肺、肝、肾功能不全以及全身血液系统疾病者；依从性差、精神异常不能配合者；曾对本研究中所施加药物过敏或药性抵抗经历者。

1.2 临床资料选取2016年9月至2017年3月重庆市垫江县中医院心病科住院部CHF患者80例，按随机数字表法分为对照组和治疗组各40例。对照组男性22例，女性18例；年龄41～80岁，平均（58.34±4.57）岁；病程 1.0～9.7 年，平均（4.74±0.82）年；并发冠心病22例，高血压病12例，心脏瓣膜病4例；心功能Ⅱ级15例，Ⅲ级14例，Ⅳ级11例。治疗组男性20例，女性 20 例；年龄 40～80 岁，平均（59.17±4.66）岁；病程1.3～8.5 年，平均（3.56±0.69）年；并发冠心病 21 例，高血压病14例，心脏瓣膜病5例；心功能Ⅱ级14例，Ⅲ级26例，Ⅳ级10例。两组临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法两组均予吸氧、低盐低脂饮食，控制血压、血糖等一般治疗。对照组予西医常规治疗，包括ACEI、β受体阻断药、醛固酮拮抗剂、利尿剂类等，根据患者实际情况选择性使用洋地黄类药物（西地兰、地高辛）；治疗组在对照组基础上加用真武汤（炮附子10 g，茯苓 9 g，白芍 9 g，白术 6 g，生姜 9 g，桂枝 6 g，桃仁9 g，牡丹皮9 g）合桂枝茯苓丸治疗，统一由重庆垫江县中医院中药房煎煮，每日1剂，每剂药煎煮2次，2次共浓煎约150 mL，分2袋包装，早晚饭后30 min各服1次。观察期间，心衰急性发作时可临时给对症处理，记录在案。4周1疗程，2个疗程后观察疗效。

1.4 观察指标 1）临床症状：观察患者住院期间运动耐量及乏力、气促、喘息、腹胀、肢肿等心衰表现。2）记录相关中医证候，根据中医证候积分表进行评分（主症按轻、中、重分别给予 2、4、6 分，次症分别给予 1、2、3分，最后积分汇总）。3）观察两组炎症因子水平变化，分别于治疗前后检测 hs-CRP、TNF-α、IL-6水平。 4）生命体征及三大常规、肝肾功能等一般安全性指标。

1.5 疗效标准参照文献［4］拟定。1）临床疗效标准。显效：心衰症状基本缓解，超过日常体力活动可耐受，心功能分级减少2级，原Ⅱ级心功能患者基本无症状。有效：心衰症状明显改善，心功能分级降低1级，日常体力活动可耐受。无效：心衰症状基本无改善，不能耐受日常体力活动，心功能分级不变或升高。2）中医证候疗效标准。显效：临床症状、体征显著改善，证候积分降低≥75%。有效：临床症状、体征均有好转，证候积分降低≥25%，＜75%。无效：临床症状、体征无明显好转，证候积分降低＜25%。

1.6 统计学处理应用SPSS22.0统计软件。计量资料以（±s）表示，同组治疗前后及组间比较采用t检验，等级资料采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较见表1。治疗组临床疗效优于对照组（P＜0.05）。

表1 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组中医证候疗效比较见表2。治疗组中医证候疗效优于对照组（P＜0.05）。

2.3 两组治疗前后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比较见表3。两组hs-CRP、TNF-α、IL-6水平较治疗前均降低（均P＜0.01），且治疗组 hs-CRP、TNF-α、IL-6 水平改善均优于对照组（均P＜0.05）。

表2 两组中医证候疗效比较（n）

表3 两组治疗前后 hs-CRP、TNF-α、IL-6 水平比较（±s）

与本组治疗前比较，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别时间 IL-6（g/L）hs-CRP（mg/L） TNF-α（ng/L）治疗组治疗前 199.83±39.66（n＝40）治疗后 126.11±30.83**△对照组治疗前 203.18±36.11 12.57±4.37 30.74±3.85 5.82±0.45**△ 26.18±2.57**△11.66±3.84 30.49±4.55（n＝40）治疗后 152.78±49.15**6.68±0.93** 27.63±2.86**

2.4 两组不良反应事件治疗8周后，两组三大常规、肝肾功能均未见明显异常。治疗期间，治疗组1例皮肤起红疹，处理后症状明显缓解，余无明显不良反应。对照组1例胃肠道不适，余未见任何不适。

3 讨论

CHF属中医学“心水”“支饮”“水肿”范畴，西晋时首次提出“心衰”称谓。1997年国家技术监督局正式规范“心衰”病名。本病是由阳气亏虚，运行无力或气滞血瘀心脉不畅，水饮内停导致的以心悸、气喘及肢体水肿为主要表现的危重疾病。其基本病机为心之气血阴阳虚衰，脏腑功能失调，病性为本虚标实，初期可出现气血虚，后期可发展为阴阳虚，或者阴阳俱虚，甚至阴阳离绝。在CHF发生、演变过程中，气滞、血瘀、水饮作为某一致病环节推动心衰进程。经临床总结发现，笔者所在医院住院心衰患者辨证以肾阳亏虚证为主，结合中医理论及文献采集、分析，不难发现肾阳亏虚在CHF起病及进展中占据重要角色。心为血之主，心气推动，血运畅通；心阳温煦，鼓动五脏阳气，助五脏功能健运。心脏功能系于心阳，心阳振奋，则脉道同利，血液充盈，通达五脏六腑，濡养全身。肾阳与心阳相互资生，相互制约。肾为先天之本，诸气之根，心之阳气赖肾阳补充。肾阳虚衰，则其温煦、气化功能减退，水液代谢异常，导致水液潴留，表现为肢体水肿。水饮内停，上凌于心，困扼心阳，温煦失司，寒凝血瘀脉阻，血运不通，故见心悸不宁。水湿蕴肺，阻塞气道，气机升降不利，故见咳逆喘促。CHF病多由胸痹病、心悸病、眩晕等发展而来，病程漫长，迁延不愈，久病伤肾，常致肾阳亏虚，进而累及心阳，乃至同时累及脾肺等脏器。故笔者认为肾阳亏虚为关键病机，当从肾论治心衰病患者，当以温阳利水治本，活血祛瘀治标。

本研究选用真武汤合桂枝茯苓丸治疗CHF（肾阳亏虚证）患者，其中真武汤选自《伤寒论》，具有温阳利水的作用，是治疗少阴阳虚水泛的代表方和基础方。方中附子为君药，性味辛热，主温阳化气行水，可温肾阳，暖脾土；茯苓淡渗利湿健脾，白术苦甘性温燥湿健脾，二者同为臣药，使小便通利，湿邪自去，共奏培土制水之效。与君药附子配伍使用，使肾阳盛脾健运。佐以辛温之生姜，温中散寒行水，既可佐助附子温阳行水之功，又可合茯苓、白术健运水湿。白芍酸甘微寒，敛阴舒静筋和营，制附子、生姜，破阴结而布阳和，利小便以行水气。桂枝茯苓丸选自《金匮要略》，是张仲景治疗血瘀证的常用方。其中，桂枝温经散寒，活血通络；牡丹皮、桃仁活血化瘀，白芍兼养血和营，茯苓健脾渗湿。心室重构是心力衰竭发生和发展的基本病理改变，而研究证明真武汤可通过多种途径来逆转心室重构，延缓CHF进程：1）真武汤可降低心衰大鼠血清基质金属蛋白酶-9及提升其抑制剂水平，减少细胞外基质的降解，从而逆转心室重构［5］；2）通过降低血清中相关细胞因子血清内皮素、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及醛固酮（ALD），升高血清降钙素基因相关胎（CGRP）水平，保护血管内皮，抑制神经内分泌系统过度激活，抗心肌细胞纤维化，发挥逆转心室重构的功效［6-7］。桂枝茯苓丸可通过抑制低密度脂蛋白和过氧化脂质产生，抗血小板聚集、降低血液黏度，抗血栓形成，同时减少炎症反应，延缓动脉粥样硬化进程，改善心功能；另一方面可通过减少过氧化脂质在肾脏组织中沉积，改善肾功能，促进尿液排泄，降低循环血容量负荷［8-9］。综上所述，真武汤合桂枝茯苓丸可能具有以下作用：1）改善肾功能，通利小便，减少水液潴留，降低心脏负荷；2）抗炎症反应，减少脂质沉积，降低血黏度，从而改善血流变；3）通过对体内某些体液因子调节，拮抗神经内分泌系统过度激活；4）阻断心室重构缓解，抗心肌纤维化，逆转心室重构。由此看出，真武汤合桂枝茯苓丸可从水液潴留到心室重构等多途径、多靶点、多环节治疗衰竭。

目前研究中发现，与CHF关系密切的炎症因子主要体现为 hs-CRP、TNF-α、IL-6。 hs-CRP 作为反映急性炎症反应的敏感因子，可进一步增强炎症反应，通过炎性浸润，破坏血管内皮，损伤心肌细胞，促细胞间质纤维化，诱导细胞凋亡，构成CHF形成及病情恶化的关键环节，同时hs-CRP也是急性心梗引发CHF的独立危险预测指标之一［10-14］。有研究通过对CHF患者心功能分级与血清hs-CRP水平相关性进行大样本回归性分析，发现血清hs-CRP水平与CHF患者心功能分级成平行关系［15］。研究表明，患者神经内分泌调节中枢丘脑室旁核（PVN）中TNF-α水平增加，而通过药物抑制CHF患者PVN中TNF-α的表达，可降低交感神经兴奋性，抑制RAS系统某些物质表达。故由此得知，TNF-α通过参与神经内分泌调节来影响CHF病情进展［16］。IL-6是由许多细胞分泌的促炎症因子，可介导炎症进展、宿主防御及细胞损伤，同时其血管内皮损伤、心肌细胞肥大及细胞间质纤维化有密切联系［17］。

本研究结果表明，治疗组、对照组均有确切疗效，且治疗组心衰症状、体征及相关中医证候疗效明显优于对照组，提示真武汤合桂枝茯苓丸可有效改善心衰症状，提高心功能。同时，治疗组 hs-CRP、TNF-α、IL-6三大指标水平明显降低，结合以上对此三大炎症因子在心衰疾病进程中角色扮演的描述，表明真武汤合桂枝茯苓丸可通过降低血清中hs-CRP、TNF-α、IL-6水平，减少炎症反应，抑制神经内分泌系统过度激活，发挥逆转心室重构的作用，从而提高CHF患者心功能，改善CHF症状。但限于本研究样本量小，研究层次不够深入，其中细节仍需进一步研究。

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