异丙酚+瑞芬太尼对动脉瘤夹闭患者S100β及NSE影响分析

王海燕 鲁彦斌 杜建龙 蒋留琴 雷国栋 高怀新 张军 张阿峰 梁国庆 靳乐 黄海燕

(西安医学院附属核工业215医院麻醉科，陕西 咸阳 712000)

颅内动脉瘤，由于其血管的特殊性及其解剖关系的复杂性，直接影响血流动力学状态，术中任何轻微操作，都有可能造成动脉瘤再次破裂出血，将直接影响相应部位脑组织血液供应及神经功能。故对麻醉提出了更高的要求，既要保持血流稳定，又不能引起新的神经功能损伤，保护脑细胞。异丙酚与瑞芬太尼协同，同时加用扩张血管药物使手术操作刺激大大降低，同时起到降低血压，稳定血液流变学的作用，可保护脑组织减少神经损伤。通过此研究拟分析异丙酚+瑞芬太尼对动脉瘤夹闭患者血流动力学和血清中血清β蛋白(S100β)，神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)浓度的影响。

对象与方法

一、临床资料

经患者家属同意后报经院伦理委员会批准。共选择符合入组条件患者56例，男32例，女24例，年龄34～69岁，平均(54.3±1.6)岁，体重43～78 kg，其中前交通动脉瘤29例，大脑中动脉动脉瘤18例，后交通动脉瘤9例，根据美国麻醉师协会麻醉危险度分级(American Society of Anesthesiologists classification of anesthesia risk)为Ⅰ～Ⅱ级。

二、分组及治疗

对入院的56例自发性蛛网膜下腔出血患者，均经头颅CT血管成像(CT angiography, CTA)或全脑血管造影(DSA)证实为颅内动脉瘤患者。入组标准：①Hunt-Hess 分级 Ⅰ～Ⅲ 级，化验指标及脏器功能基本正常。②无药物过敏史。③剔除应用抗凝药物，支架置入者。④剔除术中发生动脉瘤破裂大出血的患者。⑤经弹簧圈介入栓塞治疗者不列入本研究。入院后常规给予缓解脑血管痉挛，扩充血容量，控制血压等治疗，经DSA证实为动脉瘤后，均适合在全身麻醉下采用幕上开颅动脉瘤夹闭术。根据随机数字表法将患者分为治疗组29例，对照组27例。麻醉开始前常规输注乳酸林格氏液保持静脉通路通畅，常规监测心电图(electrocardiogram, ECG)、血氧饱和度(blood oxygen saturation, SpO2)、血压(blood pressure, HR)。两组患者均在局麻下行桡动脉穿刺置管，监测有创血压，依次静脉注射咪唑安定2 mg，依托咪酯0.3 mg/kg，舒芬太尼0.2～0.5 μg/kg，顺阿曲库铵0.15 mg/kg诱导，插入气管导管，控制呼吸，维持二氧化碳分压(carbon dioxide partial pressure, PetCO2)在30～35 mmHg。治疗组采用：异丙酚+瑞芬太尼维持麻醉，对照组采用：生理盐水维持麻醉。

三、麻醉维持

治疗组：静脉靶控输注异丙酚2～6 μg/mL，瑞芬太尼2～4 ng/mL，对照组：异丙酚靶控维持麻醉。两组维持脑电双频谱指数(EEG bispectral index, BIS)在40～50之间。酌情给予舒芬太尼及顺阿曲库铵。术前患者颈内静脉球穿刺以备采血。记录插管即刻(t0)、硬脑膜切开前(t1)、动脉瘤夹闭前(t2)、动脉瘤夹闭即刻(t3)、和手术结束时(t4)，5个时点的脑血流动力学变化，记录心率(heart rate, HR)、平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)、血氧饱和度(SpO2)、动脉血氧分压(PO2)、颈内静脉球氧饱和度(SjvO2)、动脉血乳酸浓度(La)、静脉血乳酸浓度(Ljv)、动、静脉血乳酸浓度差(DLjv-a)。两组同步抽外周静脉血5 mL，应用酶联免疫(enzyme immunoassay, ELISA)法对患者血清中S100β蛋白、NSE含量进行检测(试剂盒由美国RD公司提供)。

四、统计学方法

结 果

对两组患者各项基本资料进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗组患者在t1、t2时点BP、HR较对照组患者明显降低(P<0.05)；在t3、t4这2个时点Da-jvO2、较对照组患者明显升高，sj-vO2明显降低，表明在手术过程中，治疗组血流动力学各项指标在不同时间点稳定性好，变化幅度较小。和对照组各对应时间点相比有显著性差异。但在整个手术过程中t1、t2、t3、t4各时间点S100β蛋白；NSE含量较对照组明显降低(P<0.05)。治疗组在t0、t1、t2、t3、t4各时间点 MAP、HR和SpO2变化幅度不明显，血流动力学状态稳定(P>0.05)，而对照组波动较大，两组对比有明显差异(P<0.05，表1)。两组患者血气分析中PO2，Sj-vO2含量都明显升高，波动均未超出正常值范围，说明两组患者均无脑组织缺血缺氧表现。但治疗组波动幅度较小，脑组织供血稳定(见表2)。

对于乳酸浓度的监测，两组患者DLjv-a浓度在t1、t2、t3这3个时点升高不明显，各时间点无大范围波动，组间亦无明显差异(P>0.05，表3)。两组患者S100β蛋白和 NSE在手术过程中均有所升高(P<0.05)，但治疗组升高幅度明显低于对照组(P<0.05，表4)。

IndexGroupnt0t1t2t3t4 MAP/mmHgTreatment2998.17±7.2597.74±8.2197.68±4.1998.37±7.3499.13±6.51 Control2797.45±14.2389.02±16.38100.75±9.3684.49±5.2794.34±6.14 HR/(beats/min)Treatment2972.36±5.1878.24±5.61a71.29±7.75a72.46±9.2673.28±8.64 Control2771.28±8.5290.64±6.4277.27±1.2779.34±9.2862.18±3.27 SpO2%Treatment2998.34±2.1997.94±2.8498.57±9.5297.68±9.1696.72±9.64 Control2797.27±4.35101.33±6.72102.16±1.3796.56±5.63100.01±7.46

aP<0.01,vscontrol group.

IndexGroupnt0t1t2t3t4 PO2/mmHgTreatment2994.6±4.4327.3±54.7368.6±5.1379.2±9.7358.2±4.52 Control2795.1±6.6333.4±24.6356.8±10.5371.3±5.7321.5±5.7 SjvO2/mmHgTreatment2965.7±4.779.4±5.977.3±9.678.9±5.8a77.1±3.6a Control2764.1±7.577.4±8.777.9±0.876.9±4.678.2±7.2

aP<0.05,vscontrol group.

IndexGroupnt0t1t2t3t4 LaTreatment291.20±0.511.11±0.321.26±0.211.30±0.121.33±0.25 Control271.21±0.471.13±0.391.28±0.311.31±0.231.36±0.41 LjvTreatment291.23±0.441.18±0.331.31±0.401.28±0.321.34±0.57 Control271.21±0.571.14±0.611.29±0.321.27±0.341.37±0.36 DLjv-aTreatment290.10±0.020.11±0.040.12±0.030.09±0.01a0.07±0.02a Control270.13±0.020.12±0.030.12±0.040.11±0.020.08±0.02

aP<0.05,vscontrol group.

IndexGroupnt0t1t2t3t4 S100βTreatment291.01±0.311.24±0.33a1.35±0.271.54±0.61a1.64±0.29 Control270.98±0.281.36±0.271.44±0.291.63±0.541.68±0.48 NSETreatment296.81±2.147.98±1.24a8.10±2.318.23±3.15a11.45±4.28 Control275.42±1.3410.32±2.2113.61±0.5211.39±2.1815.47±1.92

aP<0.05,vscontrol group.

讨 论

颅内动脉瘤由于风险性极大，麻醉及术中刺激，均可引起动脉瘤跨壁压异常而导致再次破裂，血流动力学改变，加重脑血管痉挛，局部缺血坏死形成梗塞灶，甚至弥漫性脑肿胀，加重炎症反应、多巴胺及其受体的作用、兴奋性氨基酸毒性、蛋白质合成抑制等，造成脑细胞缺血、水肿、坏死等一系列不可逆损害[1]，严重影响患者预后。

故术中维持血流状态平稳及术中脑保护，一直是麻醉医师特别关注的问题，寻求最有利于血流代谢的麻醉方式和麻醉药物的选择，也是麻醉医生的主要研究方向。动脉瘤手术分离时，夹闭前，夹闭后，血流动力学改变可致动脉瘤再次破裂出血。故现普遍采用的措施为降低血压，加深麻醉。我们发现，由于低血压使脑灌注不足，缺血缺氧，使脑细胞损害严重。保持正常脑灌注压可增加缺血半暗带侧支循环，减少继发性神经功能损害[2]。如何既要保证血液循环，又不使动脉瘤破裂。成为动脉瘤手术麻醉时难题。为了坚持脑组织灌注，我们研究发现Sj-vO2可间接反映脑组织对氧的需求平衡，可为早期的脑低氧状态提供临床依据[3]。本研究表明：采用异丙酚联合瑞芬太尼麻醉，对维持动脉瘤夹闭患者血流动力学稳定起到重要作用，治疗组患者Sj-vO2平稳，表明手术过程中脑组织无缺血缺氧表现，从而避免加重，蛛网膜下腔出血后本已痉挛的血管对脑组织血液供应的影响，避免加重神经功能损害。

由于近年来，神经外科手术逐渐向微创方面发展，这就给我们麻醉医师提出了更高的术中精准控制性降压的要求。故以异丙酚联合瑞芬太尼术中控制性降压成为最有效、安全、迅速的麻醉方式。这主要由于异丙酚具有起效快、代谢清除迅速、维持时间短、苏醒快等优点, 其作用机理可能为异丙酚和γ氨基丁酸受体复合物进行相互作用而发挥麻醉效果有关[1]。同时，临床研究也证实，异丙酚可收缩脑血管，降低脑血流而达到降低颅内压以及脑组织代谢率的效果，具有良好的脑保护作用。瑞芬太尼属于新型超短效能的阿片μ受体激动剂[4]，具有见效快，作用时间短，镇痛效果显著，对患者呼吸和循环系统影响较小[5]等特点。不会对交感神经系统和压力感受器功能产生过大影响，对心率无明显影响，对冠状血管有轻度的扩张作用，有利于心肌氧供或血供受损的患者[6]，因此上述两种药物联合使用时可在药代动力学方面相互协同，起到稳定血压作用。故为了维持患者更稳定的血流动力学状态，可大力推广异丙酚复合瑞芬太尼麻醉[7]。因此，将二者复合可协同降低患者血压，降低动脉瘤破裂、颅内再出血的风险；应用于动脉瘤手术中可以获得良好的效果。我们研究发现：治疗组患者DLjv-a受麻醉影响小，血流动力学状态良好，保证了大脑血液供应，保持了心脑血管系统的稳定，使手术安全性大大提高。

NSE是烯醇化酶的一种同工酶，是中枢神经损伤的特异性指标。检测其在血清中的浓度能准确地判断脑损伤的严重程度[7]。研究发现：在SAH发生后的24 h内，脑脊液及血清中的NSE水平一过性升高，以后逐渐下降不再升高者预后良好，但NSE后期升高程度及时间与预后呈负相关。

S100β蛋白是神经系统特有的多功能神经营养蛋白，对神经细胞的生长发育增值分化具有重要作用，可促进神经元的修复。当脑细胞受损后，S100β蛋白通过血脑屏障由脑脊液进入血液。故脑脊液及血液中S100β蛋白可作为中枢神经系统损害的敏感及特异性指标[8]，浓度越高表明脑损伤越严重。因此S100β蛋白和NSE经常被用来评估大脑的受损状态[8]。故S100β蛋白和 NSE分别是神经元和胶质细胞的特异性蛋白，被作为评价脑损伤严重程度的特异性指标[9]。我们发现，治疗组患者S100β蛋白和NSE含量稳定，无明显的神经功能损害，从分子角度证实动脉瘤夹闭手术应用异丙酚+瑞芬太尼麻醉，安全性高。

综上所述，在颅内动脉瘤手术过程中，应用异丙酚+瑞芬太尼麻醉可维持颅内血流动力学稳定、降低脑耗氧量、维持乳酸浓度稳定等优点。并能阻断S100β蛋白、NSE等介导的继发性脑神经损伤，起到脑保护的作用，可在神经外科手术中推广使用。

参考文献

1ENGELHARD K, WERNER C, EBERSPACHER E, et al. Influence of propofol on neuronal damage and apoptotic factors after incomplete cerebral ischemia and reperfusion in rats: a long term observation [J]. Anesthesiology, 2012, 101(4): 912-917.

2黄柯冰, 袁磊, 黄杰. 脑动脉瘤患者手术麻醉中神经保护的临床分析 [J]. 实用癌症杂杂志, 2015, 10(30): 1567-1569.

3柏晓漫, 梁枫, 李龙云, 等. 盐酸右美托咪定对颅内动脉瘤夹闭术患者血流动力学及脑氧代谢的影响 [J]. 中国实验诊断学, 2013, 17(7): 1200-1202.

4王键, 王以亮, 周珩, 等. 异丙酚复合瑞芬太尼麻醉对脑膜瘤手术患者血流动力学及SI00B的影响 [J]. 临床军医杂志, 2015, 9(43): 892-895.

5KOMATSU R, TURAN A M, ORHAN-SUNGUR M, et al. Remifentanil forgeneral anaesthesia: a systematic review [J]. Anaesthesia, 2007, 62(12): 1266-1280.

6BERGER P, PIERCE M C, WISNIEWSK S R, et al. Serum S100 concentrations are increased after closed head injury in children: a preliminary study [J]. J Neurotrauma, 2012, 19(11): 1405-1409.

7吕国伟, 朱继, 籍新潮, 等. 动脉瘤性蛛网膜下腔出血后血清NSE水平变化的临床意义 [J]. 重庆医学, 2012, 41(32): 3442-3445.

8刘春华, 张山, 刘彦辉, 等. 异丙酚全凭静脉麻醉对重症颅脑损伤手术患者S100B蛋白和神经功能预后的影响 [J]. 河北医药, 2011, 33(1): 66-67.

9赵明光, 梁国标, 宋振会, 等. 双额叶挫裂伤的微创治疗与血清脑损伤特异性蛋白表达 [J]. 中华神经外科疾病研究杂志, 2014, 13(4): 329-331.