胶质瘤预后分析

李骜 费舟 李三中 林方家

(空军军医大学西京医院神经外科，陕西 西安 710032)

胶质瘤约占成人原发颅内肿瘤的80%，而且主要为弥漫性胶质瘤。成人弥漫性胶质瘤可分为较低级别胶质瘤和高级别胶质瘤，较低级别胶质瘤由WHOⅡ级和WHO Ⅲ级胶质瘤组成，高级别胶质瘤为WHO Ⅳ级[1]。目前对脑胶质瘤的治疗是以手术为主的综合治疗，但疗效仍不容乐观。通过回顾性分析我院200例胶质瘤患者的临床资料，分析影响胶质瘤患者预后的因素。

对象与方法

一、临床资料

回顾性分析2010年至2014年西京医院神经外科收治的胶质瘤患者200例，其中男110例，女90例，年龄16～82岁，平均44岁。所有病例均经病理检查并经上级病理医生确诊，其中WHO Ⅱ级为82例、WHO Ⅲ级60例、WHO Ⅳ级58例。患者的卡氏评分(Karnofsky performance status, KPS)30～90分，低于60分的有12例，均值为82.85分。

二、治疗方法

临床资料以患者的病历为主，手术切除范围为镜下大部分切除或全部切除。术后辅助治疗主要包括化疗、放疗、联合放化疗和同步放化疗。化疗药物为替莫唑胺(Temozolomide, TMZ)和尼莫司汀(Timustine)(福莫司汀)，尼莫司汀与福莫司汀都为亚硝基脲类化疗药物，将其归为一组。同步放化疗的化疗药物为替莫唑胺。

三、病例随访

对患者进行电话随访，2015年12月进行首次随访，每3～6个月电话随访，至2017年1月为末次随访。

四、终点事件

因胶质瘤复发或进展而导致死亡为本次研究的终点事件，截止末次随访时未发生终点事件的病例做删失处理。在200病例中，发生终点事件病例数为128例，占总病例数的64%，删失病例为72例，其中WHO Ⅱ级删失49例、WHO Ⅲ级删失22例，WHO Ⅳ级删失1例。

五、统计学方法

采用统计学软件SPSS 19.0对数据进行分析，以神经胶质瘤患者的生存时间、生存结局为因变量，根据胶质瘤分级对数据进行分层，WHO Ⅱ～Ⅲ为较低级别胶质瘤，WHO Ⅳ级为较高级别胶质瘤，以年龄、化疗、放疗、放化疗、同步放化疗为自变量进行Cox回归分析。详细数据见表1。

表1 临床数据信息

Tab 1 Clinical data of patients

ItemVariableFrequency Age≤60181 >6019 Chemotherapyuntreatedwithchemtherapy95 treatedwithTMZ61 treatedwithNimustine44 Radiotherapyuntreatedwithradiotherapy141 radiotherapy59 Radiotherapyadjuvantchemotherapyuntreateda160 treatedb40 Concurrentchemoradiotherapyuntreatedc183 treatedd17

Note: a: untreated with radiotherapy adjuvant chemotherapy; b: treated with radiotherapy adjuvant chemotherapy; c: untreated with concurrent chemoradiotherapy; d: treated with concurrent chemoradiotherapy.

结 果

在影响胶质瘤生存时间的变量中，年龄大于60岁是影响胶质瘤患者生存时间的危险因素，其中，年龄大与60岁的患者死亡的风险是年龄小于等于60岁患者的1.831倍(P=0.042)。放疗对于延长胶质瘤患者生存时间是保护因素，行放疗患者死亡的风险是未行放疗患者的0.529倍(P=0.061)，同样同步放化疗对于改善患者生存时间是保护因素，行同步放化疗是未行同步放化疗患者的0.321倍(P=0.002)。在本次研究中，放疗辅助化疗对患者的生存期影响并未显示有统计学意义。

在本研究中化疗可以延长患者的生存时间(P=0.002)。通过随访资料，患者化疗药物为替莫唑胺(TMZ)和尼莫斯汀(福莫斯汀)，两种药物对患者的生存时间的影响作多因素分析提示，替莫唑胺或尼莫斯汀与未做化疗的患者相比能够改善患者的生存时间(TMZvs未做化疗，P=0.001，风险比为0.413；尼莫斯汀vs未做化疗，P=0.022，风险比为0.530)。当替莫唑胺与尼莫斯汀进行多因素分析时，图1提示替莫唑胺化疗比行尼莫斯汀化疗的患者生存时间有一定改善，但统计学分析显示两种药物对于患者生存时间的影响并无统计学意义(TMZvs尼莫斯汀，P=0.360)。

在对上述因素进行统计学分析后，将患者术前的炎症反应指标中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)加入多因素分析。通过分析发现，以NLR比值为4作为截断点，NLR大于等于4相对于NLR小于4对生存时间是危险因素(NLR≥4比NLR<4，P=0.008，风险比为1.737)，提示术前NLR可以作为一种判断预后的预测指标。

图1 替莫唑胺和尼莫司汀对胶质瘤患者生存时间影响

Fig 1 Effects of Temozolomide and Nimustine on survival time of gliomas

A: Survival time of lower grade glioma patients treated with different chemotherapy; B: Survival time of higher grade glioma patients treated with different chemotherapy.

表2 影响胶质瘤患者生存时间的因素

Tab 2 Factors affecting the survival time of patients with glioma

FactorBSEWalddfSig.Exp(B)95%CIforExp(B)LowerUpper Age0.6050.2974.14210.0421.8311.0233.280 Chemotherapy12.41020.002 Nimustinevsun-treated-0.6350.2785.22910.0220.5300.3080.913 TMZvsuntreated-0.8850.25711.88710.0010.4130.2500.683 TMZvsNimustine-0.2500.2730.83910.3600.7790.4561.330 Radiotherapy-0.6370.3393.51810.0610.5290.2721.029 Adjuvanta0.4500.4161.17210.2791.5690.6943.545 Concurrentb-1.1370.3609.96410.0020.3210.1580.650

Note: B: beta; SE: standard error; Wald: Wald test; df: degreed of freedom; Sig: significance level; Exp (B): risk ratio; CI: confidence interval; a: radiotherapy adjuvant chemotherapy; b: concurrent chemoradiotherapy.

讨 论

脑胶质瘤是常见的原发性脑肿瘤，恶性程度高、疗效差、病死率、术后复发率较高[2]。脑胶质瘤为浸润性生长，手术全切难度较大，肿瘤易复发，极大的影响了胶质瘤患者的生存时间。最新神经系统肿瘤指南指出最大安全范围切除胶质瘤，并辅助放化疗可延长胶质瘤患者无进展生存期和生存期，并提出对于复发胶质瘤可给予电场治疗(tumor treating fields, TTF)。在指南中推荐替莫唑胺或甲基苄肼+洛莫司汀+长春新碱方案(procarbazine, CCNU and Vincristine, PCV)能改善患者预后[3]。在影响胶质瘤患者生存时间的因素中，不仅包括手术及辅助治疗，还包括患者年龄、KPS评分、肿瘤分级以及胶质瘤的分子生物学特征等。有研究表明胶质瘤的组织学类型与WHO分级相关但并不是独立影响因素，而年龄、WHO分级和甲基化表型是独立的影响预后的因素[4]。年龄和KPS评分对生存期影响的截断点的选择有很多标准，新的神经系统肿瘤指南中，规定年龄大于70岁或KPS评分小于60分为危险因素[3]，也有临床实验发现年龄的截断点取60岁比较合理。除了上述因素，近期一项研究提示，术前的全身炎症反应水平可预测胶质瘤患者的预后，而中性粒细胞与淋巴细胞的比值(NLR)能反应全身炎症反应的水平。该研究提出NLR比值大于4时是危险因素[5]。在另一项研究，通过对胶质瘤分子生物学特征分型，发现其中一个亚组通过激活炎症趋化因子、白细胞介素而具有炎症反应及免疫应答的分子特征，该亚型主要为WHO Ⅳ级的胶质瘤[4]。

替莫唑胺(TMZ)是新型二代烷化剂，其本身没有直接的抗瘤活性，而是在生理pH 条件下转化为活性化合物，作用于肿瘤细胞各个分裂时期，发挥细胞毒性作用，使肿瘤细胞DNA烷基化，同时具有放疗增敏作用[6]。多项临床试验结果提示替莫唑胺能明显改善胶质瘤患者的生存期[7-9]。尼莫司汀和福莫司汀属于亚硝基脲类化疗药物，其水溶性好可以静脉或动脉给药，同时其脂溶性较好易于通过血脑屏障，作用于肿瘤细胞分裂期发挥抗肿瘤作用。

回顾性分析了影响胶质瘤患者生存时间的因素，结果显示年龄是影响预后的因素。在术后的辅助治疗中，化疗、放疗和同步放化疗对胶质瘤患者的生存期都是有改善的。放疗辅助化疗对胶质瘤的生存期的影响在本研究中未提示有显著的意义，需进一步补充临床资料加以证实。体液活检对肿瘤的检测和肿瘤预后的预测已取得一些成果，可以通过检测血液中的特异性甲基化肿瘤标志物，进行肿瘤类型的诊断和预后的预测[8]。本研究对血常规中的中性粒细胞和淋巴细胞比值(NLR)进行分析，发现NLR比值可以作为一个预测胶质瘤预后的一项指标。

参考文献

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3LOUIS D N, PERRY A, REIFENBERGER G, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary [J]. Acta Neuropathologica, 2016, 131(6): 803-820.

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